En verdensførste: Triangle's Locus Biosciences lancerer genredigeringsforsøg, der involverer terapi 'cocktail'

Morrisville-baseret Locus Biosciences, en udvikler af præcisions antibakterielle terapier, vil udføre verdens første kliniske forsøg med en rekombinant bakteriofagterapi, en vigtig milepæl for feltet, meddelte virksomheden.

Locus har åbnet tilmelding til et fase 1b-studie af en potentiel behandling af urinvejsinfektioner forårsaget af Escherichia coli (E. coli) bakterier. Studiet vil evaluere LBP-EC01, en bakteriofag "cocktail", der er blevet konstrueret med genredigeringsteknologien CRISPR Cas3 for at målrette mod E. coli-genomet.

"Dette forsøg repræsenterer et stort skridt i retning af at bevise, at CRISPR rekombinant fag kan nå ind i den menneskelige krop og præcist fjerne et specifikt patogen," sagde Paul Garofolo, administrerende direktør for Locus. "Vi kunne ikke være mere tilfredse med holdet og partnerne, der hjalp os med at gå fra dristig vision til klinikken."

For at imødekomme den specialiserede tidlige fremstilling af sin produktkandidat har virksomheden også optaget et lån på $15 millioner fra Signature Bank for at finansiere en udvidelse på 12.000 kvadratmeter.

Investeringen vil muliggøre biosikkerhed niveau 1 og 2 produktion af både ilt-elskende aerobe organismer og anaerobe mikrober dyrket uden ilt. Som følge heraf vil Locus være i stand til at fremstille materialerne i, hvad det kalder et "vaccinelignende" miljø, der er i stand til at opfylde US Food and Drug Administration og EU-regler.

Det vil håndtere produktionen af de nødvendige forsyninger til globale kliniske forsøg og en lille kommerciel lancering.

PATIENTINDMELDELSEN BEGYNDER

Omkring 150 millioner mennesker verden over rammes af UVI hvert år, med 80 til 90 procent af infektionerne forårsaget af E. coli, nogle gange inklusive vanskelige at behandle stammer, der er resistente over for almindeligt anvendte antibiotika. Behovet for nye antibakterielle terapier er bredt anerkendt, især dem, der selektivt dræber visse dårlige bakterier, mens de efterlader de mange arter af gode bakterier i kroppen uskadt.

Locus tilmelder patienter til det kliniske forsøg med LBP-EC01 på tværs af flere kliniske steder i USA. Virksomheden modtog godkendelse fra US Food and Drug Administration for sin Investigational New Drug-ansøgning i fjerde kvartal af 2019 og begyndte at aktivere sine undersøgelsessteder.

Forsøget vil vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af LBP-EC01 hos patienter med indlagte urinkatetre, eller som kræver intermitterende kateterisering, og/eller patienter med asymptomatisk bakteriuri forårsaget af E. coli. Omkring 30 voksne patienter vil blive optaget i den randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenterundersøgelse.

Yderligere oplysninger om forsøget kan findes online på https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04191148

UDNYTTELSE AF FAGERS KRAFT

Bakteriofager, eller fager for korte, er vira, der specifikt angriber bakterieceller. De er allestedsnærværende i miljøet og er de mest almindelige organismer på jorden, og antallet af bakterier er anslået 10 til 1.

Når en bakteriofag retter sig mod en bakteriecelle, sprøjter den DNA ind i cellen, der kaprer cellens maskineri og bruger det til at skabe nye kopier af sig selv. Den inficerede bakterie dræbes i færd med at frigive ti eller hundredevis af nye fager, som fortsætter med at inficere yderligere bakterier.

Bakteriofager er blevet brugt som antibakteriel terapi siden kort efter, at de blev opdaget i begyndelsen af det 20. århundrede. Bakteriofagterapi har oplevet fornyet interesse fra det medicinske samfund i de senere år, da antibiotikaresistens er dukket op som en alvorlig global trussel mod folkesundheden.

Locus's produkt virker ved at bruge både den naturlige reproduktive aktivitet af fager sammen med den DNA-målrettede aktivitet af CRISPR-Cas3. Denne dobbelte mekanisme gør LBP-EC01 betydeligt mere effektiv til at dræbe E. coli-celler end naturlige tilsvarende fager, som vist både i laboratorieforsøg og i små dyremodeller af urinvejsinfektion, sagde virksomheden.

CRISPR EXPLAINR

Locus' pipeline af CRISPR-forbedrede præcisionsantibakterielle produkter, varemærkebeskyttet som crPhage, er til bakterielle infektioner og mikrobiom indikationer inden for onkologi, immunologi og neurovidenskabelige terapeutiske områder.

CRISPR er en relativt ny genredigeringsteknologi, der bruger enzymer til at skære, redigere og erstatte DNA på bestemte steder i genomet. Det blev tilpasset fra bakteriers naturlige immunsystem, som bruger CRISPR til at tygge invaderende patogener op, såsom bakteriofager.

Forskellige CRISPR-systemer er blevet genbrugt til præcis genomteknologi med stort kommercielt potentiale til biomedicinske, landbrugs- og forskningsapplikationer.

Mens de fleste CRISPR-teknologier bruger et enzym kendt som Cas9, bruger Locus et Cas3-enzym. Cas3's evne til irreversibelt at ødelægge DNA adskiller det fra det mere almindeligt kendte Cas9-enzym, der bruges til genredigering og -reparation.

Locus-platformen kombinerer DNA-shredding CRISPR-Cas3 med bakteriofager for specifikt at dræbe målpatogener, mens de efterlader ikke-målbakterier i kroppen uskadt.

TIDLIG STØTTE FRA NCBIOTECH

Locus, et spinout fra NC State University i 2015, blev startet ved hjælp af et $75.000 Company Inception Loan fra North Carolina Biotechnology Center. Bioteknologicentret fulgte det med et $250.000 forskningslån til små virksomheder et år senere.

Tre af de fire videnskabelige grundlæggere af Locus har også modtaget Biotech Center-bevillinger på i alt mere end $300.000.

Locus fortsatte med at rejse $19 millioner i Series A venturekapital i 2017. Runden blev ledet af Artis Ventures fra San Francisco med yderligere finansiering fra institutionelle investorer Tencent Holdings, det kinesiske internetkonglomerat, Abstract Ventures of San Francisco og andre.

For et år siden i denne måned underskrev Locus Biosciences en eksklusiv samarbejds- og licensaftale med Janssen Pharmaceuticals, ejet af Johnson & Johnson, om at udvikle, fremstille og kommercialisere crPhage-produkter rettet mod to vigtige bakterielle patogener til potentiel behandling af infektioner i luftvejene og andre organsystemer. Locus modtog et forhåndsgebyr på $20 millioner med yderligere $798 millioner i betalinger, hvis det opfylder visse udviklingsmilepæle.

(C) NC Biotech Center

Original artikelkilde: WRAL TechWire