Duke-forskere lander $6M i føderale tilskud for at fremme genredigering

Hæmofili. Cystisk fibrose. Duchennes muskeldystrofi. Huntingtons sygdom. Disse er blot nogle få af de tusindvis af lidelser forårsaget af mutationer i kroppens DNA. Behandling af de grundlæggende årsager til disse invaliderende sygdomme er først blevet mulig for nylig, takket være udviklingen af genomredigeringsværktøjer såsom CRISPR, som kan ændre DNA-sekvenser i celler og væv for at rette op på fundamentale fejl ved kilden – men væsentlige forhindringer skal overvindes før genom-redigeringsbehandlinger er klar til brug hos mennesker.

Indtast National Institutes of Health Common Fund's Somatic Cell Genome Editing (SCGE) program, etableret i 2018 for at hjælpe forskere med at udvikle og vurdere nøjagtige, sikre og effektive genomredigeringsterapier til brug i kroppens celler og væv (alias somatiske celler), der er påvirket af hver af disse sygdomme.

I dag – med tre løbende bevillinger på i alt mere end $6 millioner i forskningsfinansiering – er Duke University knyttet til Yale University, UC Berkeley og UC Davis for de fleste projekter, der støttes af NIH SCGE-programmet.

I 2019 SCGE-uddelingscyklussen modtog Charles Gersbach, Rooney Family Associate Professor of Biomedical Engineering og samarbejdspartnere på tværs af Duke og North Carolina State University to stipendier: den første vil give dem mulighed for at studere, hvordan CRISPR-genomredigering påvirker konstrueret menneskeligt muskelvæv, mens det andet projekt vil udvikle nye CRISPR-værktøjer til at tænde og slukke for gener i stedet for permanent at ændre den målrettede DNA-sekvens. Dette arbejde bygger på en 2018 SCGE-bevilling, ledet af Aravind Asokan, professor og direktør for genterapi i afdelingen for kirurgi, som fokuserer på at bruge adeno-associerede vira til at levere genredigeringsværktøjer til neuromuskulært væv.

"Der er et fantastisk hold af ingeniører, videnskabsmænd og klinikere hos Duke og den bredere forskningstrekant, der samler sig omkring udfordringerne ved at studere og manipulere det menneskelige genom til at behandle sygdom - fra levering til modellering til bygning af nye værktøjer," sagde Gersbach, der med hans kolleger lancerede for nylig Duke Center for Advanced Genomic Technologies (CAGT), et samarbejde mellem Pratt School of Engineering, Trinity College of Arts and Sciences og School of Medicine. "Vi er meget glade for at være i centrum for disse bestræbelser og sætter stor pris på støtten fra NIH SCGE-programmet til at realisere denne vision."

For deres første bevilling vil Gersbach samarbejde med andre Duke biomedicinsk ingeniørfakultet Nenad Bursac og George Truskey for at overvåge, hvordan genomredigering påvirker manipuleret menneskeligt muskelvæv. Gennem deres nye projekt vil holdet bruge menneskelige pluripotente stamceller til at lave menneskelige muskelvæv i laboratoriet, specifikt skelet- og hjertemuskler, som ofte er påvirket af genetiske sygdomme. Disse systemer vil derefter tjene som en mere præcis model til overvågning af sundheden af humant væv, on-target og off-target genom-modifikationer, vævsregenerering og mulige immunresponser under CRISPR-medieret genomredigering.

"I øjeblikket foregår de fleste genetiske tests ved hjælp af dyremodeller, men de replikerer ikke altid den menneskelige reaktion på terapi nøjagtigt," siger Truskey, Goodson-professor i biomedicinsk teknik.

Bursac tilføjer, "Vi har en lang historie med at konstruere menneskeligt hjerte- og skeletmuskelvæv med de rigtige celletyper og fysiologi til at modellere responsen på genredigeringssystemer som CRISPR. Med disse platforme håber vi at hjælpe med at forudsige, hvordan muskler vil reagere i et menneskeligt forsøg."

Gersbach vil arbejde sammen med Tim Reddy, en Duke lektor i biostatistik og bioinformatik, og Rodolphe Barrangou, Todd R. Klaenhammer Distinguished Professor in Probiotics Research ved North Carolina State University, om den anden bevilling. Ifølge Gersbach har dette potentiale til at udvide virkningen af genomredigeringsteknologier til en større mangfoldighed af sygdomme, da mange almindelige sygdomme, såsom neurodegenerative og autoimmune tilstande, skyldes for meget eller for lidt af visse gener snarere end en enkelt genetisk mutation. Dette arbejde bygger på tidligere samarbejder mellem Gersbach, Barrangou og Reddy og udvikler begge nye CRISPR-systemer til genregulering og at regulere epigenomet i stedet for permanent at slette DNA-sekvenser.

Aravind Asokan leder Dukes indledende SCGE-bevilling, som udforsker udviklingen af næste generation af adeno-associerede vira (AAV'er), som er dukket op som et sikkert og effektivt system til at levere genterapier til målrettede celler, især dem, der er involveret i neuromuskulære sygdomme som rygmarv. muskelatrofi, Duchenne muskeldystrofi og andre myopatier. Imidlertid er levering af genomredigeringsværktøjer til stamcellerne i neuromuskulært væv særlig udfordrende. Dette samarbejde mellem Asokan og Gersbach bygger på deres tidligere arbejde med at bruge AAV og CRISPR til behandling af dyremodeller af DMD.

"Vi sigter mod at korrigere mutationer ikke kun i de modne muskelceller, men også i muskelstamcellerne, der regenererer skeletmuskelvæv," forklarer Asokan. "Denne tilgang er afgørende for at sikre langsigtet stabilitet af genom-redigering i muskler, og i sidste ende håber vi at etablere et paradigme, hvor vores tværgående virale evolution-tilgang kan muliggøre effektiv redigering i flere organsystemer."

Klik videre for at lære mere om Duke Center for Advanced Genomic Technologies.

(C) Duke University

Original artikelkilde: WRAL TechWire