Bugspytkirtelkræft gennembrud? Gel-lignende, radioaktivt implantat udsletter det i mus

Biomedicinske ingeniører ved Duke University har vist den mest effektive behandling for kræft i bugspytkirtlen nogensinde optaget i musemodeller. Mens de fleste museforsøg blot betragter det som en succes at stoppe væksten, eliminerede den nye behandling fuldstændigt tumorer i 80% hos mus på tværs af flere modeltyper, inklusive dem, der anses for at være de sværeste at behandle.

Tilgangen kombinerer traditionelle kemoterapimidler med en ny metode til bestråling af tumoren. I stedet for at levere stråling fra en ekstern stråle, der bevæger sig gennem sundt væv, implanterer behandlingen radioaktivt jod-131 direkte i tumoren i et gel-lignende depot, der beskytter sundt væv og absorberes af kroppen, efter at strålingen forsvinder.

Resultaterne vises online den 19. oktober i tidsskriftet Nature Biomedical Engineering.

"Vi foretog et dybt dyk gennem over 1100 behandlinger på tværs af prækliniske modeller og fandt aldrig resultater, hvor tumorerne skrumpede væk og forsvandt, som vores gjorde," sagde Jeff Schaal, der foretog forskningen under sin ph.d. i laboratoriet for Ashutosh Chilkoti, Alan L. Kaganov Distinguished Professor of Biomedical Engineering ved Duke. "Når resten af litteraturen siger, at det, vi ser, ikke sker, så vidste vi, at vi havde noget ekstremt interessant."

På trods af, at den kun tegner sig for 3,2% af alle kræfttilfælde, er kræft i bugspytkirtlen den tredje hyppigste årsag til kræftrelateret død. Det er meget vanskeligt at behandle, fordi dets tumorer har tendens til at udvikle aggressive genetiske mutationer, der gør det resistent over for mange lægemidler, og det diagnosticeres typisk meget sent, når det allerede har spredt sig til andre steder i kroppen.

Den nuværende førende behandling kombinerer kemoterapi, som holder celler i et reproduktionsstadium, der er sårbare over for stråling i længere perioder, med en strålestråle rettet mod tumoren. Denne fremgangsmåde er imidlertid ineffektiv, medmindre en vis tærskel for stråling når tumoren. Og på trods af de seneste fremskridt med at forme og målrette strålingsstråler, er denne tærskel meget svær at nå uden at risikere alvorlige bivirkninger.

En anden metode, forskere har prøvet, involverer implantering af en radioaktiv prøve indkapslet i titanium direkte i tumoren. Men fordi titanium blokerer al stråling bortset fra gammastråler, som bevæger sig langt uden for tumoren, kan den kun forblive i kroppen i en kort periode, før skader på omgivende væv begynder at besejre formålet.

"Der er bare ingen god måde at behandle kræft i bugspytkirtlen på lige nu," sagde Schaal, som nu er forskningsdirektør hos Cereius, Inc., en bioteknologistartup i Durham, North Carolina, der arbejder på at kommercialisere en målrettet radionuklidbehandling gennem en anden teknologisk plan.

For at undgå disse problemer besluttede Schaal at prøve en lignende implantationsmetode ved hjælp af et stof lavet af elastin-lignende polypeptider (ELP'er), som er syntetiske kæder af aminosyrer bundet sammen for at danne et gel-lignende stof med skræddersyede egenskaber. Fordi ELP'er er et fokus for Chilkoti-laboratoriet, var han i stand til at arbejde sammen med kolleger om at designe et leveringssystem, der var velegnet til opgaven.

ELP'erne eksisterer i flydende tilstand ved stuetemperatur, men danner et stabilt gel-lignende stof i den varmere menneskelige krop. Når de injiceres i en tumor sammen med et radioaktivt element, danner ELP'erne et lille depot, der omslutter radioaktive atomer. I dette tilfælde besluttede forskerne at bruge jod-131, en radioaktiv isotop af jod, fordi læger har brugt det bredt i medicinske behandlinger i årtier, og dets biologiske virkninger er velkendte.

ELP-depotet omslutter jod-131 og forhindrer det i at lække ud i kroppen. Jod-131 udsender beta-stråling, som trænger ind i biogelen og afsætter næsten al sin energi i tumoren uden at nå det omgivende væv. Over tid nedbrydes ELP-depotet til dets aminosyrer og absorberes af kroppen - men ikke før jod-131 er henfaldet til en harmløs form for xenon.

"Beta-strålingen forbedrer også stabiliteten af ELP-biogelen," sagde Schaal. "Det hjælper depotet med at holde længere og først nedbrydes, når strålingen er brugt."

I det nye papir testede Schaal og hans samarbejdspartnere i Chilkoti-laboratoriet den nye behandling sammen med paclitaxel, et almindeligt anvendt kemoterapilægemiddel, til behandling af forskellige musemodeller af bugspytkirtelkræft. De valgte bugspytkirtelkræft på grund af dets skændsel for at være svær at behandle, i håb om at vise, at deres radioaktive tumorimplantat skaber synergistiske effekter med kemoterapi, som relativt kortvarig strålebehandling ikke gør.

Forskerne testede deres tilgang på mus med kræftformer lige under huden skabt af flere forskellige mutationer, der vides at forekomme i bugspytkirtelkræft. De testede det også på mus, der havde tumorer i bugspytkirtlen, hvilket er meget sværere at behandle.

Samlet set så testene en responsrate på 100% på tværs af alle modeller, hvor tumorerne blev fuldstændig elimineret i tre fjerdedele af modellerne omkring 80% af tiden. Testene afslørede heller ingen umiddelbart åbenlyse bivirkninger ud over, hvad der er forårsaget af kemoterapi alene.

"Vi tror, at den konstante stråling gør det muligt for lægemidlerne at interagere med dets virkninger stærkere end ekstern stråleterapi tillader," sagde Schaal. "Det får os til at tro, at denne tilgang faktisk også kan fungere bedre end ekstern stråleterapi for mange andre kræftformer."

Fremgangsmåden er dog stadig i sine tidlige prækliniske stadier og vil ikke være tilgængelig for menneskelig brug snart. Forskerne siger, at deres næste skridt er store dyreforsøg, hvor de skal vise, at teknikken kan udføres nøjagtigt med de eksisterende kliniske værktøjer og endoskopiteknikker, som lægerne allerede er uddannet i. Hvis det lykkes, ser de mod et fase 1 klinisk forsøg med mennesker.

"Mit laboratorium har arbejdet på at udvikle nye kræftbehandlinger i næsten 20 år, og dette arbejde er måske det mest spændende, vi har udført i forhold til dets potentielle påvirkning, da kræft i bugspytkirtlen i det sene stadie er umuligt at behandle og uvægerligt er dødeligt, " sagde Chilkoti. "Bugspytkirtelkræftpatienter fortjener bedre behandlingsmuligheder, end der er tilgængelige i øjeblikket, og jeg er dybt engageret i at tage dette hele vejen ind i klinikken."

Denne forskning blev støttet af National Institutes of Health (5R01EB000188) og National Cancer Institute (R35CA197616).

CITATION: "Bracyterapi via et depot af biopolymerbundet 131I synergerer med nanopartikel paclitaxel i terapiresistente bugspytkirteltumorer," Jeffrey L. Schaal, Jayanta Bhattacharyya, Jeremy Brownstein, Kyle C. Strickland, Garrett Kelly, Joshua Soumen Saha, Banskota, Xinghai Li, Wenge Liu, David G. Kirsch, Michael R Zalutsky og Ashutosh Chilkoti. Nature Biomedical Engineering, 2022. DOI: 10.1038/s41551-022-00949-4

Link: https://www.nature.com/articles/s41551-022-00949-4

Duke billede

Original artikelkilde: WRAL TechWire