UNC-forskere implicerer gen i DNA-fejl i aggressiv brystkræft
Udgivelsesdato:CHAPEL HILL – Et kendetegn for tredobbelt negativ brystkræft, en aggressiv brystkræfttype, er ophobningen af fejl i kræftcellernes DNA. Der er begrænset indsigt i, hvordan denne såkaldte "genomiske ustabilitet" opstår.
I en præklinisk undersøgelse offentliggjort i Cellerapporter, forskere ledet af UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center Gaorav Gupta, MD, PhD, beskrev rollen af en mutation i Mre11-genet i triple negativ brystkræft. De fandt, at forstyrrelse af dette gens funktion spiller en væsentlig rolle i den genomiske ustabilitet af tredobbelt negativ brystkræft.
"Et ekstremt højt niveau af genomisk ustabilitet er et kendetegn for tredobbelt negativ brystkræft," sagde Gupta, assisterende professor i strålingsonkologi og biokemi og biofysik ved UNC School of Medicine. "Denne kendetegn er dog meget dårligt forstået. Vi ønskede at spørge, om mutationer eller ændringer i DNA-reparationsveje kan forklare, hvorfor de har et så ustabilt genom."
Især ønskede forskere at vide, hvorfor genomisk ustabilitet forekommer i tredobbelt negative brystkræftformer, der ikke har mutationer i BRCA1- eller BRCA2-generne. Gupta sagde, at mutationer i disse gener findes i omkring 10 til 20 procent af triple negative brystkræfttilfælde.
Mutationer i BRCA1 eller BRCA2 kan påvirke cellernes evne til at reparere brud i deres DNA. Men i mangel af disse mutationer ønskede forskerne at vide, hvordan genetiske fejl begynder at akkumulere og fortsætte over tid.
Mre11-genet koder for en "sensor", der kan detektere brud i DNA og er en del af den samme DNA-reparationsvej som BRCA1 og BRCA2, sagde Gupta.
I musemodeller af brystkræft med Mre11 genetiske mangler så forskerne et særligt mønster af genomisk ustabilitet og opdagede også mekanismen for, hvordan mangler i Mre11 fremmer DNA-skader.
"Da vi forstyrrede Mre11 i modeller af tredobbelt negativ brystkræft, var disse kræftceller i stand til at formere sig meget hurtigere, og de akkumulerede DNA-skader i en meget hurtigere hastighed," sagde Gupta. "Brystkræftsygdommene, der dukkede op i denne model, udviste også et unikt mønster af genomisk ustabilitet, som vi var i stand til at knytte til denne mangel i Mre11."
De fandt også, at tredobbelt negative brystkræftformer var ekstremt følsomme over for visse lægemidler, der virker gennem generering af DNA-skader, såsom kemoterapi og hæmmere, der hæmmer DNA-reparation.
"Disse Mre11-mangelfulde triple negative brystkræftformer var mere følsomme over for visse typer behandlinger - især terapier, der virker gennem generering af DNA-skader," sagde Gupta.
Da forskerne farvede en samling af mere end 250 tredobbelt negative brystkræftprøver, fandt de ud af, at Mre11-ekspression gik tabt i omkring 10 procent af tilfældene.
"I fremtiden vil vi gerne undersøge, om patienter med Mre11-mangelfulde tumorer kunne behandles med mindre kemoterapi eller med en målrettet terapi for at reducere toksicitet og opnå højere niveauer af helbredelse."
Ud over Gupta omfatter andre forfattere Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho og John HJ Petrini.
Undersøgelsen blev støttet af Susan G. Komen, National Cancer Institute, National Institutes of Health, UNC Lineberger kernebevilling, Memorial Sloan Kettering Cancer Center kernebevilling og University Cancer Research Fund. Individuelle forskere blev støttet af Breast Cancer Research Foundation og Ruth L. Kirchstein National Research Service Award Individual Postdoc Fellowship.
Interessekonflikter: Gupta har ejerskabsinteresser, herunder patenter, i og er konsulent/rådgivende bestyrelsesmedlem for Naveris Inc. uden for rammerne af denne undersøgelse.
Reis-Filho rapporterer personlige/konsulenthonorarer fra VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics og Genentech uden for rammerne af denne undersøgelse. Petrini er konsulent for Ideaya Biosciences, Novus Biologicals og Atropos Therapeutics, uden for rammerne af denne undersøgelse.