Duke-Forscher erhalten $6M durch Bundeszuschüsse, um die Genbearbeitung voranzutreiben

Hämophilie. Mukoviszidose. Duchenne-Muskeldystrophie. Huntington-Krankheit. Dies sind nur einige von Tausenden von Erkrankungen, die durch Mutationen in der DNA des Körpers verursacht werden. Dank der Entwicklung von Genom-Editierungstools wie CRISPR, mit denen DNA-Sequenzen in Zellen und Geweben verändert werden können, um grundlegende Fehler an der Quelle zu korrigieren, ist die Behandlung der Grundursachen dieser schwächenden Krankheiten erst seit kurzem möglich – zuvor müssen jedoch erhebliche Hürden überwunden werden Genomeditierende Behandlungen sind für den Einsatz beim Menschen bereit.

Betreten Sie den Common Fund der National Institutes of Health Bearbeitung des somatischen Zellgenoms (SCGE) Programm, das 2018 ins Leben gerufen wurde, um Forschern dabei zu helfen, genaue, sichere und wirksame Genom-Editierungstherapien für den Einsatz in den Zellen und Geweben des Körpers (auch somatische Zellen genannt) zu entwickeln und zu bewerten, die von jeder dieser Krankheiten betroffen sind.

Heute – mit drei laufenden Zuschüssen im Gesamtwert von mehr als $6 Millionen an Forschungsgeldern – ist die Duke University mit der Yale University, der UC Berkeley und der UC Davis für die meisten vom NIH SCGE-Programm unterstützten Projekte verbunden.

Im SCGE-Preiszyklus 2019 erhielten Charles Gersbach, außerordentlicher Professor für Biomedizintechnik der Familie Rooney, und Mitarbeiter der Duke und der North Carolina State University zwei Stipendien: Das erste wird es ihnen ermöglichen, zu untersuchen, wie sich die Bearbeitung des CRISPR-Genoms auf manipuliertes menschliches Muskelgewebe auswirkt Das zweite Projekt wird neue CRISPR-Tools entwickeln, um Gene ein- und auszuschalten, anstatt die Ziel-DNA-Sequenz dauerhaft zu verändern. Diese Arbeit baut auf einem SCGE-Stipendium aus dem Jahr 2018 auf, das von Aravind Asokan, Professor und Direktor für Gentherapie in der Abteilung für Chirurgie, geleitet wird und sich auf die Verwendung adeno-assoziierter Viren zur Bereitstellung von Gen-Editing-Tools für neuromuskuläres Gewebe konzentriert.

„Es gibt ein erstaunliches Team von Ingenieuren, Wissenschaftlern und Klinikern bei Duke und dem breiteren Forschungsdreieck, das sich den Herausforderungen der Untersuchung und Manipulation des menschlichen Genoms zur Behandlung von Krankheiten widmet – von der Verabreichung über die Modellierung bis hin zur Entwicklung neuer Werkzeuge“, sagte Gersbach, der mit Seine Kollegen haben kürzlich das Duke Center for Advanced Genomic Technologies (CAGT) ins Leben gerufen, eine Zusammenarbeit der Pratt School of Engineering, des Trinity College of Arts and Sciences und der School of Medicine. „Wir freuen uns sehr, im Mittelpunkt dieser Bemühungen zu stehen und schätzen die Unterstützung des NIH SCGE-Programms bei der Verwirklichung dieser Vision sehr.“

Für ihr erstes Stipendium wird Gersbach mit Nenad Bursac und George Truskey, ebenfalls an Dukes Biomedizintechnik-Fakultät, zusammenarbeiten, um zu überwachen, wie sich die Bearbeitung des Genoms auf gentechnisch verändertes menschliches Muskelgewebe auswirkt. Im Rahmen ihres neuen Projekts wird das Team menschliche pluripotente Stammzellen verwenden, um im Labor menschliches Muskelgewebe herzustellen, insbesondere Skelett- und Herzmuskeln, die häufig von genetischen Krankheiten betroffen sind. Diese Systeme werden dann als genaueres Modell für die Überwachung der Gesundheit von menschlichem Gewebe, von Genommodifikationen am Ziel und außerhalb des Ziels, der Geweberegeneration und möglichen Immunreaktionen während der CRISPR-vermittelten Genombearbeitung dienen.

„Derzeit werden die meisten Gentests an Tiermodellen durchgeführt, aber diese reproduzieren nicht immer genau die menschliche Reaktion auf eine Therapie“, sagt Truskey, Goodson-Professor für Biomedizintechnik.

Bursac fügt hinzu: „Wir haben eine lange Geschichte in der Entwicklung menschlicher Herz- und Skelettmuskelgewebe mit den richtigen Zelltypen und der richtigen Physiologie, um die Reaktion auf Gen-Editing-Systeme wie CRISPR zu modellieren. Mit diesen Plattformen hoffen wir, vorhersagen zu können, wie Muskeln in einem Versuch am Menschen reagieren werden.“

Gersbach wird beim zweiten Stipendium mit Tim Reddy, einem außerordentlichen Duke-Professor für Biostatistik und Bioinformatik, und Rodolphe Barrangou, dem Todd R. Klaenhammer Distinguished Professor für Probiotikaforschung an der North Carolina State University, zusammenarbeiten. Laut Gersbach hat dies das Potenzial, die Auswirkungen von Genom-Editierungstechnologien auf eine größere Vielfalt von Krankheiten auszudehnen, da viele häufige Krankheiten, wie etwa neurodegenerative und Autoimmunerkrankungen, auf zu viel oder zu wenig bestimmte Gene und nicht auf ein einzelnes Gen zurückzuführen sind Mutation. Diese Arbeit baut auf früheren Kooperationen zwischen Gersbach, Barrangou und Reddy auf, die beide entwickelt haben neue CRISPR-Systeme zur Genregulation Und um das Epigenom zu regulieren, anstatt DNA-Sequenzen dauerhaft zu löschen.

Aravind Asokan leitet Dukes erstes SCGE-Stipendium, das die Entwicklung der nächsten Generation von Adeno-assoziierten Viren (AAVs) erforscht, die sich als sicheres und wirksames System zur Verabreichung von Gentherapien an Zielzellen erwiesen haben, insbesondere an solche, die an neuromuskulären Erkrankungen wie der Wirbelsäule beteiligt sind Muskelatrophie, Duchenne-Muskeldystrophie und andere Myopathien. Allerdings ist die Bereitstellung von Werkzeugen zur Genombearbeitung in den Stammzellen des neuromuskulären Gewebes eine besondere Herausforderung. Diese Zusammenarbeit zwischen Asokan und Gersbach baut auf ihrer bisherigen Arbeit im Bereich der Anwendung auf AAV und CRISPR zur Behandlung von DMD-Tiermodellen.

„Wir wollen Mutationen nicht nur in den reifen Muskelzellen korrigieren, sondern auch in den Muskelstammzellen, die das Skelettmuskelgewebe regenerieren“, erklärt Asokan. „Dieser Ansatz ist von entscheidender Bedeutung, um die langfristige Stabilität der Genombearbeitung im Muskel sicherzustellen, und letztendlich hoffen wir, ein Paradigma zu etablieren, bei dem unser übergreifender Ansatz zur viralen Evolution eine effiziente Bearbeitung in mehreren Organsystemen ermöglichen kann.“

Klicken Sie sich durch, um mehr darüber zu erfahren Duke Center für fortgeschrittene Genomtechnologien.

(C) Duke University

Originalquelle des Artikels: WRAL TechWire