La nueva herramienta computacional de la UNC aumenta la comprensión de los trastornos genéticos que afectan al cerebro
Fecha de publicación:COLINA DE LA CAPILLA – Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC y sus colegas crearon una nueva herramienta computacional llamada H-MAGMA para estudiar los fundamentos genéticos de nueve trastornos cerebrales, incluida la identificación de nuevos genes asociados con cada trastorno.
La investigación, publicado en Neurociencia de la naturaleza, revelaron que los genes asociados con los trastornos psiquiátricos generalmente se expresan temprano en la vida, destacando la probabilidad de que este período temprano de la vida sea crítico en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas. Los investigadores también descubrieron que los genes asociados a trastornos neurodegenerativos se expresan más adelante en la vida. Por último, los científicos vincularon estos genes asociados a trastornos con tipos de células cerebrales específicos.
"Al utilizar H-MAGMA, pudimos vincular variantes no codificantes con sus genes objetivo, un desafío que anteriormente había limitado la capacidad de los científicos para derivar hipótesis biológicamente significativas a partir de estudios de asociación de trastornos cerebrales en todo el genoma", dijo el autor principal del estudio. Hyejun Won, PhD, profesor asistente de genética en la Facultad de Medicina de la UNC y miembro del Centro de Neurociencia de la UNC. "Además, descubrimos una biología importante que subyace a la genética de los trastornos cerebrales y creemos que estos mecanismos moleculares podrían servir como objetivos potenciales para el tratamiento".
Los trastornos cerebrales como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer se encuentran entre los trastornos más graves en todo el mundo. Pero existen pocas opciones de tratamiento, en gran parte debido a nuestra comprensión limitada de sus mecanismos genéticos y neurobiológicos. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han revolucionado nuestra comprensión de la arquitectura genética relacionada con muchas afecciones de salud, incluidos los trastornos relacionados con el cerebro. GWAS es una técnica que permite a los investigadores comparar secuencias genéticas de individuos con un rasgo particular, como un trastorno, con sujetos de control. Los investigadores hacen esto analizando las secuencias genéticas de miles de personas.
"Hasta la fecha, conocemos cientos de regiones genómicas asociadas con el riesgo de que una persona desarrolle un trastorno", dijo Won. “Sin embargo, comprender cómo esas variantes genéticas afectan la salud siguió siendo un desafío porque la mayoría de las variantes se encuentran en regiones del genoma que no producen proteínas. Se denominan variantes genéticas no codificantes. Por lo tanto, sus funciones específicas no han sido claramente definidas”.
Investigaciones anteriores sugirieron que, si bien las variantes no codificantes podrían no codificar directamente proteínas, pueden interactuar y regular la expresión genética. Es decir, estas variantes ayudan a regular cómo los genes crean proteínas, aunque estas variantes no conducen directamente a la creación de proteínas ni la codifican.
"Dada la importancia de las variantes no codificantes, y que constituyen una gran proporción de los hallazgos del GWAS, intentamos vincularlas con los genes con los que interactúan, utilizando un mapa de interacción de la cromatina en el cerebro humano", dijo Won. La cromatina es la estructura compacta de ADN y proteínas dentro de las células, plegada en el núcleo para mantener la salud humana normal.
Won y sus colegas utilizaron este mapa para identificar genes y principios biológicos subyacentes a nueve trastornos cerebrales diferentes, incluidas afecciones psiquiátricas como la esquizofrenia, el autismo, la depresión y el trastorno bipolar; y trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM).
Utilizando la herramienta computacional H-MAGMA, Won y sus colegas pudieron vincular variantes no codificantes con sus genes que interactúan, los genes ya implicados en hallazgos anteriores de GWAS.
Otra cuestión importante en los trastornos cerebrales es identificar la etiología celular: las células implicadas en la causa fundamental de la enfermedad. Esto es especialmente crítico ya que el cerebro es un órgano complejo con muchos tipos de células diferentes que pueden actuar de manera diferente en respuesta al tratamiento. En el intento de encontrar tipos de células críticas para cada trastorno cerebral, los investigadores encontraron que los genes asociados con los trastornos psiquiátricos se expresan altamente en las neuronas glutamatérgicas, mientras que los genes asociados con los trastornos neurodegenerativos se expresan altamente en la glía, lo que demuestra aún más cómo los dos grupos de trastornos divergen de entre sí.
"Además, clasificamos los procesos biológicos centrales para los trastornos", dijo Won. "A partir de este análisis, descubrimos que la generación de nuevas células cerebrales, la regulación transcripcional y la respuesta inmune son esenciales para muchos trastornos cerebrales".
Won y sus colegas también generaron una lista de genes compartidos entre trastornos psiquiátricos para describir los principios biológicos comunes que vinculan los trastornos psiquiátricos.
"Entre los genes compartidos, una vez más identificamos el proceso de desarrollo temprano del cerebro como crítico y las neuronas de la capa superior como los tipos de células fundamentales involucradas", dijo Won. "Revelamos el mecanismo molecular que subraya cómo un gen puede afectar a dos o más enfermedades psiquiátricas”.
H-MAGMA está disponible públicamente para que la herramienta pueda ser ampliamente aplicable y estar disponible para la comunidad de genética y neurociencia para ayudar a ampliar la investigación, con el objetivo final de ayudar a las personas que padecen afecciones relacionadas con el cerebro.
El Instituto Nacional de Salud Mental, la Fundación para la Investigación del Cerebro y el Comportamiento y la Iniciativa de Investigación sobre el Autismo de la Fundación Simons financiaron esta investigación.