Duke-tutkijat myöntävät $6M:lle liittovaltion apurahoja geenien muokkaamisen edistämiseksi

Hemofilia. Kystinen fibroosi. Duchennen lihasdystrofia. Huntingtonin tauti. Nämä ovat vain muutamia niistä tuhansista häiriöistä, jotka johtuvat kehon DNA:n mutaatioista. Näiden heikentävien sairauksien perimmäisten syiden hoitaminen on tullut mahdolliseksi vasta äskettäin, koska on kehitetty genominmuokkaustyökaluja, kuten CRISPR, jotka voivat muuttaa DNA-sekvenssejä soluissa ja kudoksissa korjatakseen perustavanlaatuiset virheet niiden lähteellä – mutta merkittävät esteet on voitettava ennen kuin genomimuokkaushoidot ovat valmiita käytettäviksi ihmisillä.

Syötä National Institutes of Health Common Fundin rahastoon Somaattisten solujen genomin muokkaus (SCGE) Vuonna 2018 perustettu ohjelma auttaa tutkijoita kehittämään ja arvioimaan tarkkoja, turvallisia ja tehokkaita genominmuokkaushoitoja käytettäväksi kehon soluissa ja kudoksissa (eli somaattisissa soluissa), joihin kukin näistä sairauksista vaikuttaa.

Nykyään – kolmella meneillään olevalla apurahalla, yhteensä yli $6 miljoonaa tutkimusrahoitusta – Duke University on sidoksissa Yalen yliopistoon, UC Berkeleyn ja UC Davisin useimpiin NIH SCGE -ohjelman tukemiin hankkeisiin.

Vuoden 2019 SCGE-palkintokierroksella Charles Gersbach, Rooney-perheen biolääketieteen tekniikan apulaisprofessori, ja yhteistyökumppanit Duken ja North Carolina State Universityn alueella saivat kaksi apurahaa: ensimmäinen antaa heille mahdollisuuden tutkia, kuinka CRISPR-genomin muokkaaminen vaikuttaa ihmisen muokattuun lihaskudokseen. Toisessa hankkeessa kehitetään uusia CRISPR-työkaluja geenien kytkemiseksi päälle ja pois päältä sen sijaan, että pysyvästi muutetaan kohde-DNA-sekvenssiä. Tämä työ perustuu vuoden 2018 SCGE-apurahaan, jota johti Aravind Asokan, professori ja geeniterapian johtaja kirurgian osastolla ja joka keskittyy adeno-assosioituneiden virusten käyttöön toimittamaan geeninmuokkaustyökaluja hermo-lihaskudokselle.

"Dukessa ja laajemmassa tutkimuskolmiossa on hämmästyttävä tiimi insinöörejä, tutkijoita ja kliinikkoja, jotka yhdistävät haasteet, jotka liittyvät ihmisen genomin tutkimiseen ja manipulointiin sairauksien hoitamiseksi – toimituksesta mallintamiseen uusien työkalujen rakentamiseen", sanoi Gersbach, joka hänen kollegansa käynnistivät äskettäin Duke Center for Advanced Genomic Technologiesin (CAGT), joka on Pratt School of Engineeringin, Trinity College of Arts and Sciences ja School of Medicine yhteistyö. "Olemme erittäin innoissamme voidessamme olla näiden ponnistelujen keskipisteessä ja arvostamme suuresti NIH SCGE -ohjelman tukea tämän vision toteuttamiseksi."

Ensimmäisellä apurahallaan Gersbach tekee yhteistyötä muiden Duken biolääketieteen tekniikan tiedekunnan Nenad Bursacin ja George Truskeyn kanssa seuratakseen, kuinka genomin muokkaaminen vaikuttaa ihmisen muokattuun lihaskudokseen. Uudessa projektissaan tiimi käyttää ihmisen pluripotentteja kantasoluja ihmisen lihaskudosten valmistamiseen laboratoriossa, erityisesti luusto- ja sydänlihaksissa, joihin usein vaikuttavat geneettiset sairaudet. Nämä järjestelmät toimivat sitten tarkempana mallina ihmiskudosten terveyden, kohde- ja kohdegenomimuutosten, kudosten regeneraation ja mahdollisten immuunivasteiden seurannassa CRISPR-välitteisen genomin muokkauksen aikana.

"Tällä hetkellä suurin osa geneettisistä testeistä tapahtuu eläinmalleilla, mutta ne eivät aina toista tarkasti ihmisen vastetta terapiaan", sanoo Truskey, Goodsonin biolääketieteen tekniikan professori.

Bursac lisää: "Meillä on pitkä historia ihmisen sydän- ja luustolihaskudosten suunnittelusta oikeanlaisilla solutyypeillä ja fysiologialla mallintaaksemme vastetta geeninmuokkausjärjestelmiin, kuten CRISPR. Toivomme näiden alustojen avulla auttavan ennustamaan, kuinka lihakset reagoivat ihmiskokeissa."

Gersbach työskentelee Tim Reddyn, Duken biostatistiikan ja bioinformatiikan apulaisprofessori, ja Rodolphe Barrangoun, Todd R. Klaenhammerin probioottitutkimuksen ansioituneen professorin kanssa Pohjois-Carolinan osavaltion yliopistossa toisessa apurahassa. Gersbachin mukaan tämä voi laajentaa genomin muokkaustekniikoiden vaikutusta useimpiin sairauksiin, koska monet yleiset sairaudet, kuten hermostoa rappeuttavat ja autoimmuunisairaudet, johtuvat liian suuresta tai liian pienestä määrästä tiettyjä geenejä yksittäisen geneettisen geenin sijaan. mutaatio. Tämä työ perustuu Gersbachin, Barrangoun ja Reddyn molempia kehittäviin aikaisempiin yhteistyöhön uudet CRISPR-järjestelmät geenisäätelyyn ja säätelemään epigenomia DNA-sekvenssien pysyvän poistamisen sijaan.

Aravind Asokan johtaa Duken alkuperäistä SCGE-apurahaa, jossa tutkitaan seuraavan sukupolven adeno-assosioituneiden virusten (AAV) kehitystä. Nämä ovat kehittyneet turvalliseksi ja tehokkaaksi järjestelmäksi geeniterapioiden toimittamiseksi kohdesoluihin, erityisesti hermo-lihassairauksiin, kuten selkäytimeen, liittyviin soluihin. lihasatrofia, Duchennen lihasdystrofia ja muut myopatiat. Genomin muokkaustyökalujen toimittaminen hermo-lihaskudoksen kantasoluihin on kuitenkin erityisen haastavaa. Tämä Asokanin ja Gersbachin välinen yhteistyö perustuu heidän aiempaan käyttötyöhönsä AAV ja CRISPR DMD:n eläinmallien hoitoon.

"Tavoitteenamme on korjata mutaatioita ei vain kypsissä lihassoluissa, vaan myös lihasten kantasoluissa, jotka uudistavat luurankolihaskudosta", Asokan selittää. "Tämä lähestymistapa on kriittinen genomin muokkauksen pitkän aikavälin vakauden varmistamiseksi lihaksessa, ja viime kädessä toivomme saavamme aikaan paradigman, jossa poikkileikkaava virusevoluutiolähestymistapamme voi mahdollistaa tehokkaan editoinnin useissa elinjärjestelmissä."

Napsauta läpi saadaksesi lisätietoja Duke Center for Advanced Genomic Technologies.

(C) Duken yliopisto

Alkuperäinen artikkelin lähde: WRAL TechWire