Uusi UNC-laskentatyökalu lisää ymmärrystä aivoihin vaikuttavista geneettisistä häiriöistä
Julkaisupäivä:CHAPEL HILL - UNC:n lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ja kollegat loivat uuden laskennallisen työkalun nimeltä H-MAGMA tutkiakseen yhdeksän aivosairauden geneettisiä perusteita, mukaan lukien kuhunkin sairauteen liittyvien uusien geenien tunnistaminen.
Tutkimus, julkaistu Luonnon neurotiede, paljasti, että psykiatrisiin häiriöihin liittyvät geenit ilmenevät tyypillisesti varhaisessa elämässä, mikä korostaa tämän varhaisen elämänvaiheen todennäköisyyttä psykiatristen sairauksien kehittymisen kannalta. Tutkijat havaitsivat myös, että neurodegeneratiivisiin häiriöihin liittyvät geenit ilmentyvät myöhemmin elämässä. Lopuksi tutkijat liittivät nämä häiriöihin liittyvät geenit tiettyihin aivosolutyyppeihin.
"Käyttämällä H-MAGMAa pystyimme yhdistämään ei-koodaavia variantteja kohdegeeneihinsä, mikä on aiemmin rajoittanut tutkijoiden kykyä johtaa biologisesti merkityksellisiä hypoteeseja genominlaajuisista aivosairauksien assosiaatiotutkimuksista", sanoi tutkimuksen vanhempi kirjoittaja. Hyejung voitti, PhD, UNC:n lääketieteellisen korkeakoulun genetiikan apulaisprofessori ja UNC:n neurotiedekeskuksen jäsen. "Lisäksi paljastimme tärkeän biologian, joka on aivosairauksien genetiikan taustalla, ja uskomme, että nämä molekyylimekanismit voisivat toimia mahdollisina hoidon kohteina."
Aivosairaudet, kuten skitsofrenia ja Alzheimerin tauti, ovat yksi raskaimmista sairauksista maailmanlaajuisesti. Hoitovaihtoehtoja on kuitenkin vähän, mikä johtuu suurelta osin rajallisesta ymmärryksestämme niiden genetiikasta ja neurobiologisista mekanismeista. Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) ovat mullistaneet ymmärryksemme moniin terveystiloihin, mukaan lukien aivoihin liittyviin sairauksiin, liittyvästä geneettisestä arkkitehtuurista. GWAS on tekniikka, jonka avulla tutkijat voivat verrata yksilöiden geneettisiä sekvenssejä, joilla on tietty piirre - kuten häiriö - kontrollia varten. Tutkijat tekevät tämän analysoimalla tuhansien ihmisten geneettisiä sekvenssejä.
"Tähän mennessä tiedämme satoja genomisia alueita, jotka liittyvät henkilön riskiin sairastua", Won sanoi. "Kuitenkin sen ymmärtäminen, kuinka nämä geneettiset variantit vaikuttavat terveyteen, oli edelleen haaste, koska suurin osa varianteista sijaitsee genomin alueilla, jotka eivät tuota proteiineja. Niitä kutsutaan koodaamattomiksi geneettisiksi varianteiksi. Siksi heidän erityisroolejaan ei ole määritelty selkeästi.
Aikaisempi tutkimus ehdotti, että vaikka ei-koodaavat variantit eivät välttämättä koodaa suoraan proteiineja, ne voivat olla vuorovaikutuksessa geenien ilmentymisen kanssa ja säädellä sitä. Toisin sanoen nämä variantit auttavat säätelemään sitä, miten geenit luovat proteiineja, vaikka nämä variantit eivät suoraan johda proteiinien muodostumiseen tai koodaa niitä.
"Kun otetaan huomioon ei-koodaavien varianttien merkitys ja että ne muodostavat suuren osan GWAS-löydöistä, pyrimme yhdistämään ne geeneihin, joiden kanssa ne ovat vuorovaikutuksessa käyttämällä karttaa kromatiinin vuorovaikutuksesta ihmisen aivoissa", Won sanoi. Kromatiini on DNA:n ja proteiinien tiiviisti pakattu rakenne solujen sisällä, laskostuneena ytimeen ihmisen normaalin terveyden ylläpitämiseksi.
Won ja kollegat käyttivät tätä karttaa tunnistaakseen geenit ja biologiset periaatteet yhdeksän erilaisen aivosairauden taustalla, mukaan lukien psykiatriset tilat, kuten skitsofrenia, autismi, masennus ja kaksisuuntainen mielialahäiriö; ja neurodegeneratiiviset sairaudet, kuten Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) ja multippeliskleroosi (MS).
Laskennallisen H-MAGMA-työkalun avulla Won ja kollegat voivat yhdistää ei-koodaavia variantteja vuorovaikutuksessa oleviin geeneihinsä - geeneihin, jotka olivat jo mukana aiemmissa GWAS-löydöksissä.
Toinen tärkeä kysymys aivosairauksissa on tunnistaa solujen etiologia – solut, jotka ovat mukana taudin perimmäisessä syyssä. Tämä on erityisen tärkeää, koska aivot ovat monimutkainen elin, jossa on monia erilaisia solutyyppejä, jotka voivat toimia eri tavalla vasteena hoitoon. Yrittäessään löytää kriittisiä solutyyppejä kullekin aivohäiriölle tutkijat havaitsivat, että psykiatrisiin häiriöihin liittyvät geenit ilmentyvät voimakkaasti glutamatergisissä hermosoluissa, kun taas hermostoa rappeutuviin sairauksiin liittyvät geenit ilmentyvät voimakkaasti gliassa, mikä osoittaa entisestään, kuinka nämä kaksi häiriöklusteria eroavat toisistaan. toisiaan.
"Lisäksi luokittelimme biologiset prosessit keskeisiksi häiriöille", Won sanoi. "Tästä analyysistä huomasimme, että uusien aivosolujen synnyttäminen, transkription säätely ja immuunivaste ovat välttämättömiä monille aivosairauksille."
Won ja kollegat loivat myös luettelon psykiatristen häiriöiden yhteisistä geeneistä kuvaamaan yhteisiä biologisia periaatteita, jotka yhdistävät psykiatrisia häiriöitä.
"Jaettujen geenien joukossa tunnistimme jälleen aivojen varhaisen kehitysprosessin kriittisiksi ja ylemmän kerroksen hermosolut tärkeimmiksi mukana oleviksi solutyypeiksi", Won sanoi. "Paljasimme molekyylimekanismin, joka korostaa kuinka yksi geeni voi vaikuttaa kahteen tai useampaan. psykiatriset sairaudet."
H-MAGMA on julkisesti saatavilla, jotta työkalua voidaan soveltaa laajasti ja genetiikka- ja neurotiedeyhteisön käyttöön auttaakseen laajentamaan tutkimusta, ja lopullisena tavoitteena on auttaa ihmisiä, jotka kärsivät aivosairauksista.
National Institute of Mental Health, Brain and Behavior Research Foundation ja Simons Foundation Autism Research Initiative rahoittivat tätä tutkimusta.