UNC:n tutkijat viittaavat geeniin aggressiivisen rintasyövän DNA-virheisiin
Julkaisupäivä:CHAPEL HILL - Kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän, aggressiivisen rintasyöpätyypin, tunnusmerkki on virheiden kasautuminen syöpäsolujen DNA:han. Siitä, miten tämä niin kutsuttu "genominen epävakaus" tapahtuu, on rajallisesti tietoa.
Vuonna julkaistussa prekliinisessä tutkimuksessa SoluraportitUNC Lineberger Comprehensive Cancer Centerin Gaorav Gupta, MD, PhD johtamat tutkijat kuvailivat Mre11-geenin mutaation roolia kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä. He havaitsivat, että tämän geenin toiminnan häiriintymisellä on merkittävä rooli kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän genomisessa epävakaudessa.
"Erittäin korkea genominen epävakaus on kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän tunnusmerkki", sanoi Gupta, säteilyonkologian sekä biokemian ja biofysiikan apulaisprofessori UNC:n lääketieteellisestä korkeakoulusta. "Tämä tunnusmerkki on kuitenkin hyvin huonosti ymmärretty. Halusimme kysyä, voivatko mutaatiot tai muutokset DNA-korjausreiteissä selittää, miksi niillä on niin epävakaa genomi.
Erityisesti tutkijat halusivat tietää, miksi genominen epävakaus ilmenee kolminkertaisesti negatiivisissa rintasyövissä, joissa ei ole mutaatioita BRCA1- tai BRCA2-geeneissä. Gupta sanoi, että mutaatioita näissä geeneissä löytyy noin 10-20 prosentista kolminkertaisesti negatiivisista rintasyövistä.
BRCA1:n tai BRCA2:n mutaatiot voivat vaikuttaa solujen kykyyn korjata DNA-katkoja. Mutta näiden mutaatioiden puuttuessa tutkijat halusivat tietää, kuinka geneettiset virheet alkavat kerääntyä ja jatkua ajan myötä.
Gupta sanoi, että Mre11-geeni koodaa "anturia", joka voi havaita katkoksia DNA:ssa ja on osa samaa DNA:n korjausreittiä kuin BRCA1 ja BRCA2.
Rintasyövän hiirimalleissa, joissa oli Mre11-geenin puutteita, tutkijat näkivät erityisen genomisen epävakauden mallin ja löysivät myös mekanismin, kuinka Mre11:n puutteet edistävät DNA-vaurioita.
"Kun häiritsimme Mre11:n kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän malleissa, nämä syöpäsolut pystyivät lisääntymään paljon nopeammin ja ne kerääntyivät DNA-vaurioita paljon nopeammin", Gupta sanoi. "Tässä mallissa ilmenneet rintasyövät osoittivat myös ainutlaatuisen genomisen epävakauden mallin, jonka pystyimme yhdistämään tähän Mre11:n puutteeseen."
He havaitsivat myös, että kolminkertaisesti negatiiviset rintasyövät olivat erittäin herkkiä tietyille lääkkeille, jotka vaikuttavat DNA-vaurioiden synnyttämisen kautta, kuten kemoterapia ja estäjät, jotka heikentävät DNA:n korjausta.
"Nämä Mre11-puutteiset kolminkertaisesti negatiiviset rintasyövät olivat herkempiä tietyntyyppisille hoidoille - erityisesti hoidoille, jotka vaikuttavat DNA-vaurioiden synnyttämisen kautta", Gupta sanoi.
Kun tutkijat värjäsivät kokoelman yli 250 kolminkertaisesti negatiivista rintasyöpänäytettä, he havaitsivat, että Mre11-ilmentyminen katosi noin 10 prosentissa tapauksista.
"Haluaisimme jatkossa tutkia, voitaisiinko potilaita, joilla on Mre11-puutteellinen kasvain, hoitaa pienemmällä kemoterapialla tai kohdennetulla hoidolla toksisuuden vähentämiseksi ja korkeamman parannustason saavuttamiseksi."
Guptan lisäksi muita kirjoittajia ovat Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho ja John HJ Petrini.
Tutkimusta tukivat Susan G. Komen, National Cancer Institute, National Institutes of Health, UNC Lineberger -apuraha, Memorial Sloan Kettering Cancer Center -apuraha ja yliopiston syöväntutkimusrahasto. Yksittäisiä tutkijoita tukivat Breast Cancer Research Foundation ja Ruth L. Kirchstein National Research Service Award Individual Post doc Fellowship.
Eturistiriidat: Guptalla on omistusosuuksia, mukaan lukien patentit, ja hän on Naveris Inc:n konsultti/neuvottelukunnan jäsen tämän tutkimuksen piiriin kuulumattomissa.
Reis-Filho raportoi VolitionRx:n, Page.AI:n, Goldman Sachsin, Grailin, Ventana Medical Systemsin, Invicron, Roche Diagnosticsin ja Genentechin henkilö-/konsultointipalkkiot tämän tutkimuksen ulkopuolelle. Petrini on Ideaya Biosciencesin, Novus Biologicalsin ja Atropos Therapeuticsin konsultti tämän tutkimuksen ulkopuolella.