UNC:n tutkijat paljastavat joitakin skitsofrenian salaisuuksia genomisekvenssin avulla

CHAPEL HILL - Suurin osa skitsofrenian genetiikkaa koskevista tutkimuksista on pyrkinyt ymmärtämään geenien roolia skitsofrenian kehittymisessä ja perinnöllisyydessä. Löytöjä on tehty monia, mutta paljon on puuttunut palasia. Nyt UNC:n lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ovat suorittaneet kaikkien aikojen suurimman skitsofrenian koko genomin sekvensointitutkimuksen saadakseen täydellisemmän kuvan ihmisen genomin roolista tässä taudissa.

Julkaistu Nature Communicationsissa, tutkimus vanhempi kirjailija Jin Szatkiewicz, PhD, UNC:n genetiikan laitoksen apulaisprofessori, ehdottaa, että harvinaisilla rakenteellisilla geneettisillä varianteilla voi olla rooli skitsofrenian hoidossa. Patrick Sullivan, MD, Yeargen Distinguished Professor of Psychiatry and Genetics UNC School of Medicine ja Center for Psychiatric Genomics johtaja, on toinen vanhempi kirjailija.

"Tuloksemme viittaavat siihen, että erittäin harvinaiset rakenteelliset variantit, jotka vaikuttavat tietyn genomirakenteen rajoihin, lisäävät skitsofrenian riskiä", Szatkiewicz sanoi. "Näiden rajojen muutokset voivat johtaa geenin ilmentymisen epäsääntelyyn, ja uskomme, että tulevat mekanistiset tutkimukset voisivat määrittää tarkat toiminnalliset vaikutukset, joita näillä varianteilla on biologiaan."

Aikaisemmat tutkimukset skitsofrenian genetiikasta ovat pääasiassa käsitelleet yleisiä geneettisiä muunnelmia, jotka tunnetaan nimellä SNP (muutoksia yhteisissä geneettisissä sekvensseissä ja jokainen vaikuttaa yhteen nukleotidiin), harvinaisia muunnelmia DNA:n osassa, joka antaa ohjeita proteiinien valmistukseen, tai erittäin suuria rakenteellisia muunnelmia. (muutoksia, jotka vaikuttavat muutamaan sataan tuhanteen nukleotidiin). Nämä tutkimukset antavat tilannekuvia genomista, jättäen suuren osan genomista mysteeriksi, koska se mahdollisesti liittyy skitsofreniaan.

Nature Communications -tutkimuksessa Szatkiewicz ja kollegat tutkivat koko genomia käyttämällä menetelmää, jota kutsutaan koko genomisekvenssiksi (WGS). Ensisijainen syy, miksi WGS:ää ei ole käytetty laajemmin, on se, että se on erittäin kallis. Tätä tutkimusta varten kansainvälinen yhteistyö yhdisti rahoituksen Kansallisen mielenterveysinstituutin apurahoista ja vastaavista varoista Ruotsin SciLife Labsilta suorittaakseen syvän koko genomin sekvensoinnin 1 165 skitsofreniapotilaalla ja 1 000 kontrollipotilaalla – suurin tunnettu WGS-tutkimus skitsofreniasta koskaan.

Tämän seurauksena tehtiin uusia löytöjä. DNA:sta löydettiin aiemmin havaitsemattomia mutaatioita, joita tiedemiehet eivät olleet koskaan ennen nähneet skitsofreniassa.

Tämä tutkimus korosti erityisesti roolia, joka kolmiulotteisella genomirakenteella, joka tunnetaan topologisesti assosioituneina domeeneina (TAD), voi olla skitsofrenian kehittymisessä. TAD:t ovat genomin erillisiä alueita, joiden välillä on tiukat rajat, jotka estävät domeeneja olemasta vuorovaikutuksessa viereisten TAD:ien geneettisen materiaalin kanssa. Näiden rajojen siirtäminen tai rikkominen mahdollistaa vuorovaikutuksen geenien ja säätelyelementtien välillä, jotka eivät normaalisti olisi vuorovaikutuksessa. Kun näitä vuorovaikutuksia tapahtuu, geenien ilmentyminen voi muuttua ei-toivotulla tavalla, mikä voi johtaa synnynnäisiin vaurioihin, syöpien muodostumiseen ja kehityshäiriöihin.

Tässä tutkimuksessa havaittiin, että erittäin harvinaisia rakenteellisia muunnelmia, jotka vaikuttavat TAD:n rajoihin aivoissa, esiintyy merkittävästi useammin skitsofreniaa sairastavilla ihmisillä kuin niillä, joilla ei ole sitä. Rakenteelliset variantit ovat suuria mutaatioita, joihin saattaa liittyä puuttuvia tai päällekkäisiä geneettisiä sekvenssejä tai sekvenssejä, jotka eivät ole tyypillisessä genomissa. Tämä havainto viittaa siihen, että väärin sijoitetut tai puuttuvat TAD-rajat voivat myös edistää skitsofrenian kehittymistä. Tämä tutkimus oli ensimmäinen, joka löysi yhteyden TAD:iden poikkeavuuksien ja skitsofrenian kehittymisen välillä.

Tämä työ on tuonut esiin TAD:iin vaikuttavia rakenteellisia muunnelmia ensisijaisina ehdokkaina skitsofrenian biologian tuleviin mekanistisiin tutkimuksiin.

"Mahdollinen tuleva tutkimus olisi työskennellä potilaista peräisin olevien solujen kanssa, joissa on näitä TAD:iin vaikuttavia mutaatioita, ja selvittää, mitä tarkalleen tapahtui molekyylitasolla", sanoi Szatkiewicz, UNC:n psykiatrian apulaisprofessori. "Tulevaisuudessa voisimme käyttää näitä TAD-vaikutuksia koskevia tietoja kehittääksemme lääkkeitä tai tarkkuuslääkehoitoja, jotka voisivat korjata häiriintyneet TAD:t tai vaikuttaneet geeniekspressiot, mikä voi parantaa potilaiden tuloksia."

Tämä tutkimus yhdistetään muihin WGS-tutkimuksiin otoksen koon kasvattamiseksi näiden tulosten vahvistamiseksi. Tämä tutkimus auttaa myös tiedeyhteisöä rakentamaan skitsofrenian kehittyville geneettisille mysteereille.

Ensimmäiset kirjoittajat UNC:stä ovat Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, UNC:n genetiikan laitokselta. Muita UNC:n kirjoittajia ovat Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD ja Yun Li, PhD.

Tämä tutkimus tehtiin yhteistyössä UNC-Chapel Hillin, Lundin yliopiston, Chalmersin teknillisen yliopiston, Karolinska Institutetin ja Uppsalan yliopiston tutkijoiden kanssa.

Alkuperäinen artikkelin lähde: WRAL TechWire