L’outil informatique neuf d’UNC améliore la compréhension des troubles génétiques affectant le cerveau
Date publiée:COLLINE DE LA CHAPELLE – Les scientifiques de l'École de médecine de l'UNC et leurs collègues ont créé un nouvel outil informatique appelé H-MAGMA pour étudier les fondements génétiques de neuf troubles cérébraux, y compris l'identification de nouveaux gènes associés à chaque trouble.
La recherche, Publié dans Neurosciences naturelles, ont révélé que les gènes associés aux troubles psychiatriques sont généralement exprimés au début de la vie, soulignant la probabilité que cette première période de la vie soit critique dans le développement de maladies psychiatriques. Les chercheurs ont également découvert que les gènes associés aux troubles neurodégénératifs sont exprimés plus tard dans la vie. Enfin, les scientifiques ont associé ces gènes associés à des types spécifiques de cellules cérébrales.
"En utilisant H-MAGMA, nous avons pu lier des variantes non codantes à leurs gènes cibles, un défi qui limitait auparavant la capacité des scientifiques à dériver des hypothèses biologiquement significatives à partir d'études d'association de troubles cérébraux à l'échelle du génome", a déclaré l'auteur principal de l'étude. Hyejung Won, PhD, professeur adjoint de génétique à l'École de médecine de l'UNC et membre du Centre de neurosciences de l'UNC. « De plus, nous avons découvert une biologie importante sous-jacente à la génétique des troubles cérébraux, et nous pensons que ces mécanismes moléculaires pourraient servir de cibles potentielles pour le traitement. »
Les troubles cérébraux tels que la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer comptent parmi les troubles les plus graves au monde. Mais il existe peu d’options thérapeutiques, en grande partie à cause de notre compréhension limitée de leur génétique et de leurs mécanismes neurobiologiques. Les études d’association pangénomique (GWAS) ont révolutionné notre compréhension de l’architecture génétique liée à de nombreux problèmes de santé, notamment les troubles liés au cerveau. GWAS est une technique qui permet aux chercheurs de comparer les séquences génétiques d’individus présentant un trait particulier – tel qu’un trouble – à des sujets témoins. Pour ce faire, les chercheurs analysent les séquences génétiques de milliers de personnes.
"À ce jour, nous connaissons des centaines de régions génomiques associées au risque de développer un trouble", a déclaré Won. « Cependant, comprendre l’impact de ces variantes génétiques sur la santé reste un défi car la majorité des variantes sont situées dans des régions du génome qui ne produisent pas de protéines. On les appelle variantes génétiques non codantes. Leurs rôles spécifiques n’ont donc pas été clairement définis.
Des recherches antérieures ont suggéré que même si les variantes non codantes ne codent pas directement pour les protéines, elles peuvent interagir avec l'expression des gènes et les réguler. Autrement dit, ces variantes aident à réguler la manière dont les gènes créent des protéines, même si ces variantes ne conduisent pas directement à la création de protéines – ni ne codent pour celle-ci.
"Étant donné l'importance des variantes non codantes et le fait qu'elles représentent une grande proportion des découvertes du GWAS, nous avons cherché à les relier aux gènes avec lesquels elles interagissent, en utilisant une carte de l'interaction de la chromatine dans le cerveau humain", a déclaré Won. La chromatine est la structure étroitement emballée d’ADN et de protéines à l’intérieur des cellules, repliée dans le noyau de manière à maintenir une santé humaine normale.
Gagné et ses collègues ont utilisé cette carte pour identifier les gènes et les principes biologiques à la base de neuf troubles cérébraux différents, notamment des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, l'autisme, la dépression et le trouble bipolaire ; et des troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la sclérose en plaques (SEP).
À l’aide de l’outil informatique H-MAGMA, Won et ses collègues ont pu lier des variantes non codantes à leurs gènes en interaction – les gènes déjà impliqués dans les découvertes précédentes de GWAS.
Une autre question importante dans les troubles cérébraux est d’identifier l’étiologie cellulaire – les cellules impliquées dans la cause profonde de la maladie. Ceci est particulièrement critique car le cerveau est un organe complexe comprenant de nombreux types de cellules différents qui peuvent agir différemment en réponse au traitement. Dans le but de trouver des types de cellules critiques pour chaque trouble cérébral, les chercheurs ont découvert que les gènes associés aux troubles psychiatriques sont fortement exprimés dans les neurones glutamatergiques, alors que les gènes associés aux troubles neurodégénératifs sont fortement exprimés dans les cellules gliales, démontrant ainsi comment les deux groupes de troubles divergent. l'un l'autre.
"De plus, nous avons classé les processus biologiques au cœur des troubles", a déclaré Won. « À partir de cette analyse, nous avons découvert que la génération de nouvelles cellules cérébrales, la régulation transcriptionnelle et la réponse immunitaire sont essentielles à de nombreux troubles cérébraux. »
Gagné et ses collègues ont également généré une liste de gènes partagés dans les troubles psychiatriques pour décrire les principes biologiques communs qui lient les troubles psychiatriques.
"Parmi les gènes partagés, nous avons une fois de plus identifié le processus de développement précoce du cerveau comme étant critique et les neurones des couches supérieures comme étant les types de cellules fondamentaux impliqués", a déclaré Won. "Nous avons dévoilé le mécanisme moléculaire qui souligne comment un gène peut affecter deux ou plusieurs gènes. maladies psychiatriques.
H-MAGMA est accessible au public afin que l'outil puisse être largement applicable et disponible pour la communauté de la génétique et des neurosciences afin de contribuer à développer la recherche, dans le but ultime d'aider les personnes souffrant de maladies liées au cerveau.
L’Institut national de la santé mentale, la Brain and Behaviour Research Foundation et la Simons Foundation Autism Research Initiative ont financé cette recherche.