Des scientifiques de l'UNC dévoilent certains secrets de la schizophrénie grâce au séquençage du génome

COLLINE DE LA CHAPELLE – La plupart des recherches sur la génétique de la schizophrénie ont cherché à comprendre le rôle que jouent les gènes dans le développement et l'héritabilité de la schizophrénie. De nombreuses découvertes ont été faites, mais de nombreuses pièces ont disparu. Aujourd'hui, les scientifiques de l'École de médecine de l'UNC ont mené la plus grande étude de séquençage du génome entier jamais réalisée sur la schizophrénie afin de fournir une image plus complète du rôle que joue le génome humain dans cette maladie.

Publié dans Nature Communications, l'étude Co-dirigé par l'auteur principal Jin Szatkiewicz, PhD, professeur agrégé au Département de génétique de l'UNC, suggère que de rares variantes génétiques structurelles pourraient jouer un rôle dans la schizophrénie. Patrick Sullivan, MD, professeur distingué Yeargen de psychiatrie et de génétique à l'École de médecine de l'UNC et directeur du Centre de génomique psychiatrique, est co-auteur principal.

"Nos résultats suggèrent que des variantes structurelles ultra-rares qui affectent les limites d'une structure spécifique du génome augmentent le risque de schizophrénie", a déclaré Szatkiewicz. "Des modifications de ces limites peuvent conduire à une dérégulation de l'expression des gènes, et nous pensons que de futures études mécanistiques pourraient déterminer les effets fonctionnels précis que ces variantes ont sur la biologie."

Les études antérieures sur la génétique de la schizophrénie ont principalement impliqué l'utilisation de variations génétiques communes appelées SNP (altérations de séquences génétiques communes affectant chacune un seul nucléotide), de rares variations dans la partie de l'ADN qui fournit des instructions pour la fabrication de protéines, ou de très grandes variations structurelles. (altérations affectant quelques centaines de milliers de nucléotides). Ces études donnent des instantanés du génome, laissant une grande partie du génome mystérieuse, car elle est potentiellement liée à la schizophrénie.

Dans l’étude Nature Communications, Szatkiewicz et ses collègues ont examiné le génome entier, en utilisant une méthode appelée séquençage du génome entier (WGS). La principale raison pour laquelle le WGS n’a pas été plus largement utilisé est qu’il est très coûteux. Pour cette étude, une collaboration internationale a mis en commun le financement des subventions de l'Institut national de la santé mentale et des fonds de contrepartie des laboratoires SciLife de Suède pour mener un séquençage approfondi du génome entier sur 1 165 personnes atteintes de schizophrénie et 1 000 témoins – la plus grande étude WGS connue sur la schizophrénie jamais réalisée.

En conséquence, de nouvelles découvertes ont été faites. Des mutations de l'ADN auparavant indétectables ont été découvertes, que les scientifiques n'avaient jamais vues auparavant dans la schizophrénie.

En particulier, cette étude a mis en évidence le rôle qu’une structure génomique tridimensionnelle connue sous le nom de domaines topologiquement associés (TAD) pourrait jouer dans le développement de la schizophrénie. Les TAD sont des régions distinctes du génome avec des limites strictes entre elles qui empêchent les domaines d'interagir avec le matériel génétique des TAD voisins. Le déplacement ou la rupture de ces frontières permet des interactions entre les gènes et les éléments régulateurs qui n'interagiraient normalement pas. Lorsque ces interactions se produisent, l'expression des gènes peut être modifiée de manière indésirable, ce qui pourrait entraîner des malformations congénitales, la formation de cancers et des troubles du développement.

Cette étude a révélé que des variantes structurelles extrêmement rares affectant les limites du TAD dans le cerveau se produisent beaucoup plus souvent chez les personnes atteintes de schizophrénie que chez celles qui n'en sont pas atteintes. Les variantes structurelles sont des mutations importantes qui peuvent impliquer des séquences génétiques manquantes ou dupliquées, ou des séquences qui ne font pas partie du génome typique. Cette découverte suggère que des limites TAD mal placées ou manquantes peuvent également contribuer au développement de la schizophrénie. Cette étude a été la première à découvrir le lien entre les anomalies des TAD et le développement de la schizophrénie.

Ce travail a mis en évidence les variantes structurelles affectant les TAD comme candidats privilégiés pour les futures études mécanistiques de la biologie de la schizophrénie.

"Une étude future possible consisterait à travailler avec des cellules dérivées de patients présentant ces mutations affectant les TAD et à déterminer ce qui s'est exactement passé au niveau moléculaire", a déclaré Szatkiewicz, professeur adjoint adjoint de psychiatrie à l'UNC. « À l’avenir, nous pourrions utiliser ces informations sur les effets du TAD pour aider à développer des médicaments ou des traitements de médecine de précision qui pourraient réparer les TAD perturbés ou les expressions génétiques affectées, ce qui pourrait améliorer les résultats pour les patients. »

Cette étude sera combinée avec d'autres études WGS afin d'augmenter la taille de l'échantillon afin de confirmer davantage ces résultats. Cette recherche aidera également la communauté scientifique à tirer parti des mystères génétiques de la schizophrénie.

Les co-premiers auteurs de l'UNC sont Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, du Département de génétique de l'UNC. Les autres auteurs de l'UNC sont Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD, et Yun Li, PhD.

Cette recherche est le fruit d'une collaboration entre des chercheurs de l'UNC-Chapel Hill, de l'Université de Lund, de l'Université de technologie Chalmers, du Karolinska Institutet et de l'Université d'Uppsala.

Source originale de l’article : WRAL TechWire