כלי חישובי חדש של UNC מגביר את ההבנה של הפרעות גנטיות המשפיעות על המוח
תאריך פרסום:CHAPEL HILL - מדענים בבית הספר לרפואה של UNC ועמיתיו יצרו כלי חישובי חדש בשם H-MAGMA כדי לחקור את היסודות הגנטיים של תשע הפרעות מוחיות, כולל זיהוי גנים חדשים הקשורים לכל הפרעה.
המחקר, פורסם ב מדעי המוח בטבע, גילה כי גנים הקשורים להפרעות פסיכיאטריות מתבטאים בדרך כלל בשלב מוקדם בחיים, מה שמדגיש את הסבירות של תקופת חיים מוקדמת זו כקריטית בהתפתחות של מחלות פסיכיאטריות. החוקרים גילו גם שגנים הקשורים להפרעה ניוונית באים לידי ביטוי בשלב מאוחר יותר בחיים. לבסוף, המדענים קשרו את הגנים הקשורים להפרעה לסוגי תאי מוח ספציפיים.
"על ידי שימוש ב-H-MAGMA, הצלחנו לקשר גרסאות לא מקודדות לגני המטרה שלהם, אתגר שהגביל בעבר את יכולתם של מדענים להפיק השערות בעלות משמעות ביולוגית ממחקרי אסוציאציות רחבות גנום של הפרעות מוח", אמר מחבר בכיר במחקר. הייג'ונג וון, PhD, עוזר פרופסור לגנטיקה בבית הספר לרפואה של UNC וחבר במרכז למדעי המוח של UNC. "בנוסף, חשפנו ביולוגיה חשובה העומדת בבסיס הגנטיקה של הפרעות מוח, ואנחנו חושבים שהמנגנונים המולקולריים הללו יכולים לשמש מטרות פוטנציאליות לטיפול."
הפרעות מוחיות כמו סכיזופרניה ומחלת אלצהיימר הן מההפרעות המכבידות ביותר בעולם. אבל יש מעט אפשרויות טיפול, בעיקר בשל ההבנה המוגבלת שלנו לגבי הגנטיקה והמנגנונים הנוירוביולוגיים שלהם. מחקרי אסוציאציה רחבה של הגנום (GWAS) חוללו מהפכה בהבנתנו את הארכיטקטורה הגנטית הקשורה למצבים בריאותיים רבים, כולל הפרעות הקשורות למוח. GWAS היא טכניקה המאפשרת לחוקרים להשוות רצפים גנטיים של אנשים עם תכונה מסוימת - כמו הפרעה - כדי לשלוט בנבדקים. חוקרים עושים זאת על ידי ניתוח הרצפים הגנטיים של אלפי אנשים.
"עד היום אנו יודעים על מאות אזורים גנומיים הקשורים לסיכון של אדם לפתח הפרעה", אמר וון. "עם זאת, ההבנה כיצד וריאנטים גנטיים אלה משפיעים על הבריאות נותרה אתגר מכיוון שרוב הווריאציות ממוקמות באזורים של הגנום שאינם מייצרים חלבונים. הם נקראים וריאנטים גנטיים שאינם מקודדים. לפיכך, התפקידים הספציפיים שלהם לא הוגדרו בבירור".
מחקרים קודמים הצביעו על כך שבעוד וריאנטים שאינם מקודדים עשויים שלא לקודד ישירות לחלבונים, הם יכולים לקיים אינטראקציה עם ביטוי גנים ולווסת אותם. כלומר, וריאנטים אלו עוזרים לווסת את האופן שבו גנים יוצרים חלבונים, למרות שווריאציות אלו אינן מובילות ישירות ליצירת חלבונים או מקודדות עבורם.
"בהתחשב בחשיבותם של וריאנטים שאינם מקודדים, ושהם מהווים חלק גדול מממצאי GWAS, ביקשנו לקשר אותם לגנים איתם הם מקיימים אינטראקציה, באמצעות מפה של אינטראקציה של כרומטין במוח האנושי", אמר וון. כרומטין הוא המבנה הדחוס של DNA וחלבונים בתוך תאים, מקופל בגרעין באופן שישמור על בריאות האדם התקינה.
וון ועמיתיו השתמשו במפה זו כדי לזהות גנים ועקרונות ביולוגיים העומדים בבסיס תשע הפרעות מוח שונות, כולל מצבים פסיכיאטריים כגון סכיזופרניה, אוטיזם, דיכאון והפרעה דו קוטבית; והפרעות נוירודגנרטיביות כגון אלצהיימר, פרקינסון, טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) וטרשת נפוצה (MS).
באמצעות הכלי החישובי H-MAGMA, וון ועמיתיו יכלו לקשר גרסאות לא מקודדות לגנים המקיימים ביניהם אינטראקציה - הגנים שכבר היו מעורבים בממצאי GWAS קודמים.
שאלה חשובה נוספת בהפרעות מוח היא זיהוי אטיולוגיה תאית - התאים המעורבים בשורש המחלה. זה קריטי במיוחד מכיוון שהמוח הוא איבר מורכב עם סוגי תאים רבים ושונים שעשויים לפעול בצורה שונה בתגובה לטיפול. בניסיון למצוא סוגי תאים קריטיים עבור כל הפרעה מוחית, החוקרים מצאו שגנים הקשורים להפרעות פסיכיאטריות מתבטאים מאוד בנוירונים גלוטמטריים, בעוד שגנים הקשורים להפרעות נוירודגנרטיביות מתבטאים מאוד בגליה, מה שמוכיח עוד יותר כיצד שני אשכולות ההפרעות נפרדים מ אחד את השני.
"יתרה מכך, סיווגנו תהליכים ביולוגיים מרכזיים בהפרעות", אמר וון. "מניתוח זה גילינו שיצירת תאי מוח חדשים, ויסות תעתיק ותגובה חיסונית חיוניים להפרעות מוחיות רבות."
וון ועמיתיו גם יצרו רשימה של גנים משותפים על פני הפרעות פסיכיאטריות כדי לתאר עקרונות ביולוגיים נפוצים המקשרים הפרעות פסיכיאטריות.
"בין הגנים המשותפים, זיהינו שוב את תהליך ההתפתחות המוקדם של המוח כנוירונים קריטיים ונוירונים בשכבה עליונה כסוגי התאים הבסיסיים המעורבים", אמר וון, "חשפנו את המנגנון המולקולרי שמדגיש כיצד גן אחד יכול להשפיע על שניים או יותר מחלות פסיכיאטריות".
H-MAGMA זמין לציבור, כך שהכלי יכול להיות ישים נרחב וזמין לקהילת הגנטיקה ומדעי המוח כדי לעזור להרחיב את המחקר, במטרה סופית לעזור לאנשים הסובלים ממצבים הקשורים למוח.
המכון הלאומי לבריאות הנפש, הקרן לחקר המוח וההתנהגות, ויוזמת מחקר האוטיזם של קרן סימונס מימנו את המחקר הזה.