Il nuovo strumento computazionale dell’UNC migliora la comprensione dei disturbi genetici che colpiscono il cervello
Data di pubblicazione:COLLINA DELLA CAPPELLA – Gli scienziati della UNC School of Medicine e colleghi hanno creato un nuovo strumento computazionale chiamato H-MAGMA per studiare le basi genetiche di nove disturbi cerebrali, inclusa l’identificazione di nuovi geni associati a ciascun disturbo.
La ricerca, pubblicato in Neuroscienze della natura, hanno rivelato che i geni associati ai disturbi psichiatrici sono tipicamente espressi nelle prime fasi della vita, evidenziando la probabilità che questo primo periodo della vita sia critico nello sviluppo delle malattie psichiatriche. I ricercatori hanno anche scoperto che i geni associati ai disturbi neurodegenerativi vengono espressi più tardi nella vita. Infine, gli scienziati hanno collegato questi geni associati al disturbo a specifici tipi di cellule cerebrali.
"Utilizzando H-MAGMA, siamo stati in grado di collegare varianti non codificanti ai loro geni bersaglio, una sfida che in precedenza aveva limitato la capacità degli scienziati di ricavare ipotesi biologicamente significative da studi di associazione sull'intero genoma dei disturbi cerebrali", ha affermato l'autore senior dello studio. Hyejung ha vinto, PhD, assistente professore di genetica presso la Scuola di Medicina dell'UNC e membro dell'UNC Neuroscience Center. “Inoltre, abbiamo scoperto un’importante biologia alla base della genetica dei disturbi cerebrali e riteniamo che questi meccanismi molecolari potrebbero fungere da potenziali bersagli per il trattamento”.
I disturbi cerebrali come la schizofrenia e il morbo di Alzheimer sono tra i disturbi più gravosi a livello mondiale. Ma ci sono poche opzioni terapeutiche, in gran parte a causa della nostra limitata comprensione della loro genetica e dei meccanismi neurobiologici. Gli studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) hanno rivoluzionato la nostra comprensione dell’architettura genetica correlata a molte condizioni di salute, compresi i disturbi legati al cervello. GWAS è una tecnica che consente ai ricercatori di confrontare sequenze genetiche di individui con un tratto particolare – come un disturbo – per controllare soggetti. I ricercatori lo fanno analizzando le sequenze genetiche di migliaia di persone.
"Ad oggi, conosciamo centinaia di regioni genomiche associate al rischio di una persona di sviluppare una malattia", ha detto Won. “Tuttavia, comprendere l’impatto di tali varianti genetiche sulla salute è rimasta una sfida perché la maggior parte delle varianti si trova in regioni del genoma che non producono proteine. Si chiamano varianti genetiche non codificanti. Pertanto, i loro ruoli specifici non sono stati chiaramente definiti”.
Ricerche precedenti hanno suggerito che, sebbene le varianti non codificanti potrebbero non codificare direttamente le proteine, possono interagire e regolare l’espressione genica. Cioè, queste varianti aiutano a regolare il modo in cui i geni creano le proteine, anche se queste varianti non portano direttamente – o codificano – alla creazione di proteine.
"Data l'importanza delle varianti non codificanti e il fatto che costituiscono una grande percentuale dei risultati GWAS, abbiamo cercato di collegarle ai geni con cui interagiscono, utilizzando una mappa dell'interazione della cromatina nel cervello umano", ha detto Won. La cromatina è la struttura strettamente compattata del DNA e delle proteine all'interno delle cellule, ripiegata nel nucleo in modo da mantenere la normale salute umana.
Won e colleghi hanno utilizzato questa mappa per identificare geni e principi biologici alla base di nove diversi disturbi cerebrali, comprese condizioni psichiatriche come schizofrenia, autismo, depressione e disturbo bipolare; e disturbi neurodegenerativi come l'Alzheimer, il Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la sclerosi multipla (SM).
Utilizzando lo strumento computazionale H-MAGMA, Won e colleghi hanno potuto collegare varianti non codificanti ai loro geni interagenti, i geni già implicati in precedenti scoperte GWAS.
Un’altra questione importante nei disturbi cerebrali è identificare l’eziologia cellulare – le cellule coinvolte nella causa principale della malattia. Ciò è particolarmente importante poiché il cervello è un organo complesso con molti tipi cellulari diversi che possono agire in modo diverso in risposta al trattamento. Nel tentativo di trovare tipi di cellule critiche per ciascun disturbo cerebrale, i ricercatori hanno scoperto che i geni associati ai disturbi psichiatrici sono altamente espressi nei neuroni glutammatergici, mentre i geni associati ai disturbi neurodegenerativi sono altamente espressi nella glia, dimostrando ulteriormente come i due gruppi di disturbi divergano da l'un l'altro.
"Inoltre, abbiamo classificato i processi biologici fondamentali per i disturbi", ha detto Won. “Da questa analisi, abbiamo scoperto che la generazione di nuove cellule cerebrali, la regolazione trascrizionale e la risposta immunitaria sono essenziali per molti disturbi cerebrali”.
Won e colleghi hanno anche generato un elenco di geni condivisi tra i disturbi psichiatrici per descrivere i principi biologici comuni che collegano i disturbi psichiatrici.
"Tra i geni condivisi, abbiamo ancora una volta identificato i processi di sviluppo iniziale del cervello come quelli critici e i neuroni dello strato superiore come i tipi cellulari fondamentali coinvolti", ha detto Won. "Abbiamo svelato il meccanismo molecolare che sottolinea come un gene può influenzare due o più malattie psichiatriche”.
H-MAGMA è disponibile al pubblico in modo che lo strumento possa essere ampiamente applicabile e disponibile alla comunità genetica e neuroscientifica per aiutare ad espandere la ricerca, con l'obiettivo finale di aiutare le persone che soffrono di patologie legate al cervello.
Il National Institute of Mental Health, la Brain and Behavior Research Foundation e la Simons Foundation Autism Research Initiative hanno finanziato questa ricerca.