遺伝子編集は乳児の神経障害と闘うツールとして有望であることがUNCの研究で判明
発行日:チャペルヒル – UBE3A 遺伝子の母親のコピーに欠陥があって生まれた赤ちゃんは、アンジェルマン症候群を発症します。アンジェルマン症候群は、治療法がなく、治療方法も限られている重度の神経発達障害です。今回、ノースカロライナ大学医学部の科学者らは、遺伝子編集と遺伝子治療の技術を使って、ヒトのニューロン培養で UBE3A を回復し、アンジェルマン症候群の動物モデルの欠陥を治療できることを初めて示しました。
この作品は、 自然 この研究は、ノースカロライナ大学神経科学センター所長でWRケナン・ジュニア細胞生物学・生理学特別教授でもあるマーク・ジルカ博士（上級著者）が主導し、この衰弱性疾患の長期的治療や治癒に向けた重要な基礎を築くとともに、他の単一遺伝子疾患の治療への道筋も築きます。
「私たちの研究は、アンジェルマン症候群に関連する複数の症状がCRISPR-Cas9遺伝子治療でどのように治療できるかを示しています」とジルカ氏は言う。「そして私たちは現在、ノースカロライナ大学チャペルヒル校の臨床医の協力を得て、この研究を進めています。」
アンジェルマン症候群は、ユビキチンタンパク質リガーゼE3A（UBE3A）をコードする遺伝子の母親のコピーの欠失または変異によって引き起こされます。 UBE3A 通常はニューロン内で沈黙しているため、母性 UBE3A その結果、脳のほとんどの領域で UBE3A 酵素が完全に欠如します。これは、酵素がタンパク質を分解する標的となるため、脳細胞の正常な機能を維持するプロセスであるため、非常に重要です。このプロセスがうまくいかないと、アンジェルマン症候群が発生します。これは、重度の知的障害や発達障害、発作、発話、バランス、運動、睡眠の問題などの症状を伴う脳障害です。
「父方のコピーをオンにすると UBE3A 「これは、病気の根本的な分子的欠陥を逆転させる可能性があるため、魅力的な治療戦略です」とジルカ氏は述べた。しかし、父方の遺伝子は、アンチセンス方向に生成された長いRNA鎖によってサイレンシングされ、 UBE3A、 これにより、遺伝子の父親のコピーからの酵素の生成が阻害されます。
ジルカ研究室のメンバーは、博士研究員のジャスティン・ウォルター博士とジュリア・フラゴラ博士を含め、CRISPR-Cas9を使ってアンチセンスRNAを破壊することでUBE3A酵素を正常レベルに戻す方法を考案した。細胞培養での予備データは有望であり、ジルカは NIHの、 アンジェルマン症候群財団、およびサイモンズ財団は、その発見を人間のニューロンとこの病気のマウスモデルでテストしました。
の中に 自然 この論文では、共同筆頭著者のウォルター氏とジルカ研究室の博士研究員ハンキアン・マオ博士、およびノースカロライナ大学の同僚らが、アデノ随伴ウイルス（AAV）遺伝子治療を用いて、アンジェルマン症候群をモデルにした胎児マウスの脳全体にCas9タンパク質を送達したことを報告している。UBE3Aは正常な脳の発達に不可欠であるため、早期治療が極めて重要である。研究者らは、胎児期および出生後早期の治療により、アンジェルマン症候群患者に見られる中核的欠陥をモデルにした身体的および行動的表現型が回復したことを発見した。驚くべきことに、新生児にAAVを1回注射するだけで、父親の遺伝子発現が抑制されなくなった。 宇部3a 少なくとも17か月間、この効果は永続的である可能性が高いことがデータから示唆されている。研究者らはまた、この方法が培養されたヒトのニューロンにも効果的であることを実証した。
「この結果に私たちは驚きました」とジルカ氏は言う。「現在アンジェルマン症候群の治療に行われている治療法は、これほど長く続くものはなく、これほど多くの症状を治療するものもありません。アンジェルマン症候群を引き起こす変異を胎児期に検出し、その後すぐに治療することの利点が、やがて他の人にも認識されるようになると確信しています。」
ウォルター氏はさらに、「早期治療の結果は非常に有望でした。マウスでアンジェルマン症候群の重症度を軽減できることがわかったので、現在は人間に適用できるような方法でアプローチを改良することに焦点を当てています」と付け加えた。
この研究を臨床に応用する取り組みを進める一方で、ジルカ研究室はカロライナ発達障害研究所（CIDD）の研究者と協力し、アンジェルマン症候群を引き起こす遺伝子変異を持つ乳児の症状を特定する予定だ。
ジルカ氏の研究室は、CIDD 所長のジョセフ・ピヴェン医学博士率いる CIDD の研究者と協力し、脳画像と行動観察を利用して乳児のアンジェルマン症候群に関連する症状を特定しようとしています。事例報告によると、これらの乳児は摂食困難と筋緊張低下の症状を示すようですが、これらの症状やその他の初期症状はこれまで厳密には解明されていません。
「このアイデアは、遺伝子検査を使用してアンジェルマン症候群を発症する可能性のある赤ちゃんを特定し、出生前または出産時に治療を行い、その後、これらの初期症状をエンドポイントとして臨床試験で有効性を評価することです」とジルカ氏は述べた。「私たちのデータと他のグループのデータは、出生前治療がアンジェルマン症候群の完全な発症を防ぐ可能性があることを明確に示しています。」
の一環として 自然 研究者らは、遺伝子治療ベクターがCRISPR-Cas9によって切断されたゲノム部位に組み込まれることでアンチセンスRNAを阻害することも発見した。このいわゆる「遺伝子トラップ」は、他の長い非コードRNAや遺伝子を破壊するために利用できる可能性がある。
ジルカ氏はさらに、「私たちは、子どもたちと家族がこの衰弱性疾患を克服するのを助けるという希望を持って、この研究を進めていくことに非常に興奮しています。この研究を進めるには、NIH、シモンズ財団、アンジェルマン症候群財団からの支援が不可欠でした」と語った。
ネイチャー誌の論文の共著者は、ジルカ、ウォルター、マオのほか、この研究の時点でジルカ研究室のポスドクだったジュリア・フラゴラ博士、研究准教授のジェレミー・サイモン博士、ジルカ研究室の研究員のジェームズ・クランツ、ジルカ研究室の大学院生のハンナ・バジック、ジルカ研究室の研究技術者のバリス・オズテミズ、遺伝学助教授でUNC神経科学センターのメンバーであるジェイソン・スタイン博士で、全員ノースカロライナ大学チャペルヒル校に所属しています。
この研究は、国立衛生研究所、シモンズ財団、アンジェルマン症候群財団、エシェルマンイノベーション研究所、およびファイザー-NCBiotech遺伝子治療における卓越したポストドクターフェローシップからの助成金によって資金提供されました。
(C)UNC-CH
元の記事の出典: WRAL TechWire