新しい UNC 計算ツールは脳に影響を与える遺伝性疾患の理解を促進します
発行日:チャペルヒル – UNC 医学部の科学者らは、各障害に関連する新しい遺伝子の特定を含む、9 つの脳障害の遺伝的基礎を研究するために、H-MAGMA と呼ばれる新しい計算ツールを作成した。
リサーチ、 に発表されました 自然神経科学、精神疾患に関連する遺伝子は一般的に人生の早い時期に発現することを明らかにし、この人生の早い時期が精神疾患の発症に決定的な影響を及ぼす可能性を浮き彫りにした。研究者らはまた、神経変性疾患に関連する遺伝子が人生の後半に発現することを発見した。最後に、科学者らはこれらの疾患関連遺伝子を特定の脳細胞タイプに関連付けた。
「H-MAGMAを使用することで、非コード変異をその標的遺伝子にリンクさせることができました。これは、脳疾患のゲノムワイド関連研究から生物学的に意味のある仮説を導き出す科学者の能力をこれまで制限していた課題でした」と研究の主任著者は述べています。 ウォン・ヘジョンノースカロライナ大学医学部の遺伝学助教授であり、ノースカロライナ大学神経科学センターのメンバーでもある博士は、「さらに、脳疾患の遺伝学の根底にある重要な生物学を発見しました。これらの分子メカニズムは治療の潜在的なターゲットになる可能性があると考えています。」と述べています。
統合失調症やアルツハイマー病などの脳疾患は、世界中で最も負担の大きい疾患の 1 つです。しかし、遺伝学や神経生物学的メカニズムに関する理解が限られているため、治療の選択肢はほとんどありません。ゲノムワイド関連研究 (GWAS) は、脳関連疾患を含む多くの健康状態に関連する遺伝子構造の理解に革命をもたらしました。GWAS は、研究者が疾患などの特定の特性を持つ個人の遺伝子配列を対照群と比較できる手法です。研究者は、何千人もの遺伝子配列を分析することでこれを行います。
「現在までに、疾患発症リスクに関連するゲノム領域は数百あることがわかっています」とウォン氏は言う。「しかし、これらの遺伝子変異が健康にどのような影響を与えるかを理解するのは依然として困難です。なぜなら、変異の大部分はタンパク質を作らないゲノム領域に位置しているからです。これらは非コード遺伝子変異と呼ばれています。そのため、それらの特定の役割は明確に定義されていません。」
これまでの研究では、非コードバリアントはタンパク質を直接コードしないかもしれないが、遺伝子発現と相互作用して制御できることが示唆されていました。つまり、これらのバリアントは、タンパク質の生成に直接つながったり、タンパク質の生成をコードしたりはしませんが、遺伝子がタンパク質を生成する方法を制御するのに役立ちます。
「非コード変異の重要性と、それが GWAS の調査結果の大部分を占めていることを考慮して、私たちは人間の脳のクロマチン相互作用マップを使用して、非コード変異と相互作用する遺伝子を結び付けようとしました」とウォン氏は述べた。クロマチンは細胞内の DNA とタンパク質が密集した構造で、人間の正常な健康を維持するために核内で折り畳まれている。
ウォン氏とその同僚は、この地図を使用して、統合失調症、自閉症、うつ病、双極性障害などの精神疾患、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症（MS）などの神経変性疾患を含む9つの異なる脳疾患の根底にある遺伝子と生物学的原理を特定しました。
ウォン氏とその同僚は、計算ツールH-MAGMAを使用して、非コード変異体と相互作用する遺伝子（以前のGWASの調査結果ですでに関与が示唆されていた遺伝子）を関連付けることができました。
脳疾患におけるもう 1 つの重要な問題は、細胞病因、つまり疾患の根本原因に関与する細胞を特定することです。脳は複雑な器官であり、治療に応じて異なる反応を示す可能性のある多くの異なる細胞タイプが存在するため、これは特に重要です。各脳疾患の重要な細胞タイプを見つける試みの中で、研究者は、精神疾患に関連する遺伝子はグルタミン酸作動性ニューロンで高度に発現しているのに対し、神経変性疾患に関連する遺伝子はグリアで高度に発現していることを発見しました。これは、2 つの疾患クラスターが互いにどのように異なるかをさらに実証しています。
「さらに、私たちは疾患の中心となる生物学的プロセスを分類しました」とウォン氏は言う。「この分析から、新しい脳細胞の生成、転写調節、免疫反応が多くの脳疾患に不可欠であることがわかりました。」
ウォン氏とその同僚は、精神疾患を結びつける共通の生物学的原理を説明するために、精神疾患間で共有される遺伝子のリストも作成した。
「共通遺伝子の中で、脳の早期発達プロセスが極めて重要であり、上層ニューロンが関与する基本的な細胞タイプであることを改めて特定しました」とウォン氏は述べ、「1つの遺伝子が2つ以上の精神疾患に影響を及ぼす可能性があることを強調する分子メカニズムを明らかにしました」と語った。
H-MAGMA は、脳関連の疾患に苦しむ人々を助けるという最終目標を掲げ、遺伝学および神経科学コミュニティで広く利用でき、研究の拡大に役立つツールとして公開されています。
この研究は、国立精神衛生研究所、脳行動研究財団、サイモンズ財団自閉症研究イニシアチブの資金提供を受けて行われました。