UNCの研究者らは進行性乳がんのDNAエラーに遺伝子が関与していると示唆
発行日:チャペルヒル – 悪性度の高いタイプの乳がんであるトリプルネガティブ乳がんの特徴は、がん細胞の DNA にエラーが蓄積していることです。このいわゆる「ゲノム不安定性」がどのようにして起こるのかについての洞察は限られています。
で発表された前臨床研究では、 セルレポートUNC Lineberger Comprehensive Cancer Center の Gaorav Gupta 医学博士率いる研究者らは、トリプルネガティブ乳がんにおける Mre11 遺伝子の変異の役割について説明しました。彼らは、この遺伝子の機能の破壊が、トリプルネガティブ乳がんのゲノム不安定性に重要な役割を果たしているということを発見した。
「非常に高度なゲノム不安定性は、トリプルネガティブ乳がんの特徴です」とUNC医学部の放射線腫瘍学および生化学・生物物理学の助教授であるグプタ氏は述べた。 「しかし、この特徴的な機能はほとんど理解されていません。私たちは、DNA修復経路の突然変異や変化が、なぜこれほど不安定なゲノムを持っているのかを説明できるかどうかを尋ねたかったのです。」
特に研究者らは、BRCA1遺伝子やBRCA2遺伝子に変異がないトリプルネガティブ乳がんでゲノム不安定性がなぜ起こるのかを知りたいと考えていた。グプタ氏は、これらの遺伝子の変異がトリプルネガティブ乳がんの約10～20パーセントに見られると述べた。
BRCA1 または BRCA2 の変異は、DNA の切断を修復する細胞の能力に影響を与える可能性があります。しかし、これらの突然変異が存在しない場合、研究者らは、遺伝的エラーがどのように蓄積し始め、時間の経過とともに継続するのかを知りたいと考えていました。
Mre11遺伝子はDNAの切断を検出できる「センサー」をコードしており、BRCA1やBRCA2と同じDNA修復経路の一部であるとグプタ氏は述べた。
研究者らは、Mre11 遺伝子欠損のある乳がんのマウスモデルで、ゲノム不安定性の特定のパターンを確認し、Mre11 の欠損が DNA 損傷を促進するメカニズムも発見しました。
「トリプルネガティブ乳がんのモデルでMre11を破壊したところ、これらのがん細胞ははるかに速く増殖することができ、より速い速度でDNA損傷を蓄積していました」とGupta氏は述べた。 「このモデルで発生した乳がんも、ゲノム不安定性の独特のパターンを示しており、これをMre11の欠損と結び付けることができました。」
また、トリプルネガティブ乳がんは、化学療法などのDNA損傷の生成を通じて作用する特定の薬剤や、DNA修復を阻害する阻害剤に対して非常に感受性が高いことも発見した。
「これらのMre11欠損トリプルネガティブ乳がんは、特定の種類の治療、特にDNA損傷の生成を通じて作用する治療に対してより感受性が高かった」とGupta氏は述べた。
研究者らが 250 を超えるトリプルネガティブ乳がんサンプルのコレクションを染色したところ、Mre11 発現が症例の約 10 パーセントで失われていることがわかりました。
「将来的には、毒性を軽減し、より高いレベルの治癒を達成するために、Mre11欠損腫瘍患者をより少ない化学療法で治療できるか、あるいは標的療法で治療できるかどうかを検討したいと考えています。」
Gupta に加えて、他の著者には、Katerina D. Fagan-Solis、Dennis A. Simpson、Rashmi J. Kumar、Luciano Martelotto、Lisle E. Mose、Naim U. Rashid、Alice Y. Ho、Simon N. Powell、Y.ハンナ・ウェン、ジョエル・S・パーカー、ホルヘ・S・レイス・フィリョ、ジョン・H・J・ペトリーニ。
この研究は、Susan G. Komen、国立がん研究所、国立衛生研究所、UNC Lineberger Core Grant、 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Core Grant、および大学がん研究基金の支援を受けました。個々の研究者は、乳がん研究財団およびルース L. カーヒシュタイン国立研究サービス賞個人博士研究員フェローシップによって支援されました。
利益相反: Gupta は、本調査の範囲外では Naveris Inc. に対して特許を含む所有権を有しており、同社のコンサルタント/諮問委員でもあります。
Reis-Filho は、本調査の範囲外で、VolitionRx、Page.AI、Goldman Sachs、Grail、Ventana Medical Systems、Invicro、Roche Diagnostics、および Genentech からの個人/コンサルタント料を報告しています。 Petrini は、Ideaya Biosciences、Novus Biologicals、および Atropos Therapeutics のコンサルタントですが、本研究の範囲外です。