유전자 편집은 아기의 신경 장애와 싸우는 도구로서의 가능성을 보여줍니다. UNC 연구 결과

채플힐 – 엄마의 UBE3A 유전자 복사본에 결함이 있는 상태로 태어난 아기는 치료법이 없고 치료가 제한적인 심각한 신경발달 장애인 엔젤만 증후군이 발생할 수 있습니다. 이제 UNC 의과대학의 과학자들은 처음으로 유전자 편집 및 유전자 치료 기술을 사용하여 인간 뉴런 배양에서 UBE3A를 복원하고 엔젤만 증후군의 동물 모델에서 결핍을 치료할 수 있음을 보여주었습니다.

이 작품은 다음에서 출판되었습니다. 자연 UNC 신경과학 센터 소장이자 세포생물학 및 생리학 분야의 WR Kenan Jr. 특훈 교수인 선임 저자 Mark Zylka 박사가 이끄는 이 연구는 이 쇠약해지는 질병에 대한 장기간의 치료 또는 치료를 위한 중요한 토대를 마련합니다. 다른 단일 유전자 질환에 대한 치료 경로.

“우리 연구는 엔젤만 증후군과 관련된 여러 증상이 CRISPR-Cas9 유전자 치료법으로 어떻게 치료될 수 있는지를 보여줍니다.”라고 Zylka는 말했습니다. "그리고 우리는 현재 UNC-Chapel Hill의 임상의들의 도움을 받아 이를 추구하고 있습니다."

엔젤만 증후군은 유비퀴틴 단백질 리가제 E3A(UBE3A)를 코딩하는 유전자의 모체 사본의 결실 또는 돌연변이로 인해 발생합니다. 부친의 사본 UBE3A 일반적으로 뉴런은 침묵하므로 모성 상실은 UBE3A 결과적으로 뇌의 대부분 영역에서 UBE3A 효소가 완전히 결핍됩니다. 효소는 뇌 세포의 정상적인 기능을 유지하는 과정인 분해를 위해 단백질을 표적으로 삼기 때문에 이는 매우 중요합니다. 이 과정이 잘못되면 심각한 지적 장애, 발달 장애, 발작, 언어, 균형, 운동 및 수면 문제를 포함하는 증상을 보이는 뇌 장애인 엔젤만 증후군이 발생합니다.

“아버지의 복사본을 켜는 중입니다. UBE3A 이는 질병의 근본적인 분자 결핍을 역전시킬 수 있기 때문에 매력적인 치료 전략입니다.”라고 Zylka는 말했습니다. 그러나 부계 유전자는 안티센스 방향으로 생성된 긴 RNA 가닥에 의해 침묵됩니다. UBE3A, 이는 유전자의 부계 사본에서 효소 생산을 차단합니다.

박사후 연구원인 Justin Wolter 박사와 Giulia Fragola 박사를 포함한 Zylka 연구소의 구성원은 CRISPR-Cas9를 사용하여 안티센스 RNA를 파괴하여 UBE3A 효소를 정상 수준으로 복원하는 방법을 고안하기 시작했습니다. 세포 배양의 예비 데이터는 유망했으며 Zylka는 NIH, 엔젤만 증후군 재단, 사이먼스 재단(Simons Foundation)은 인간 뉴런과 질병의 마우스 모델에서 연구 결과를 테스트합니다.

에서 자연 논문 공동 제1저자인 Zylka 연구실의 박사후 연구원인 Wolter와 Hanqian Mao 박사와 UNC 동료들은 아데노 관련 바이러스(AAV) 유전자 치료법을 사용하여 Angelman 증후군을 모델로 한 배아 쥐의 뇌 전체에 Cas9 단백질을 전달하는 방법을 설명합니다. . UBE3A는 정상적인 뇌 발달에 필수적이므로 조기 치료가 중요합니다. 연구자들은 배아 및 출생 초기 치료가 엔젤만 증후군 환자에서 발견된 핵심 결함을 모델링하는 신체적, 행동적 표현형을 구출했다는 것을 발견했습니다. 놀랍게도, 침묵하지 않은 아버지의 AAV를 신생아에게 한 번 주사한 경우 Ube3a 최소 17개월 동안 지속되며 데이터에 따르면 이 효과는 영구적일 가능성이 높습니다. 연구원들은 또한 이 접근법이 배양된 인간 뉴런에 효과적이라는 것을 입증했습니다.

"우리는 이러한 결과를 얻었을 때 깜짝 놀랐습니다."라고 Zylka는 말했습니다. “현재 엔젤만 증후군에 대해 추구하고 있는 다른 치료법은 이렇게 오래 지속되지 않으며, 많은 증상을 치료하지도 않습니다. 나는 다른 사람들도 결국에는 엔젤만 증후군을 일으키는 돌연변이를 태아기에 발견하고 그 직후에 치료하는 것의 이점을 인식하게 될 것이라고 확신합니다.”

Wolter는 “조기 치료 결과는 매우 유망했습니다. 생쥐에서 엔젤만 증후군의 심각성을 줄일 수 있다는 사실을 알게 된 이후 우리는 이제 인간에게 사용하기에 적합한 방식으로 접근 방식을 개선하는 데 집중하고 있습니다.”

이 연구를 임상으로 전환하기 위해 노력하는 동안 Zylka 연구소는 캐롤라이나 발달 장애 연구소(CIDD)의 연구원과 협력하여 엔젤만 증후군을 유발하는 유전적 돌연변이가 있는 아기의 증상을 식별할 것입니다.

Zylka의 연구실은 CIDD 책임자인 Joseph Piven 박사가 이끄는 CIDD 연구원들과 협력하여 뇌 영상 및 행동 관찰을 사용하여 유아의 엔젤만 증후군과 관련된 증상을 식별하고 있습니다. 일화 보고에 따르면 이 영아들은 수유에 어려움을 겪고 근육 긴장도가 감소하는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 증상과 기타 초기 증상은 현재까지 엄격하게 특성화되지 않았습니다.

Zylka 박사는 “유전자 검사를 통해 엔젤만 증후군이 발생할 가능성이 있는 아기를 식별하고 산전 또는 출생 시 치료한 다음 이러한 초기 증상을 종료점으로 사용하여 임상 시험에서 효능을 평가하는 것입니다.”라고 말했습니다. "우리의 데이터와 다른 그룹의 데이터는 산전 치료가 엔젤만 증후군의 완전한 발병을 예방할 수 있는 잠재력이 있음을 분명히 나타냅니다."

의 일환으로 자연 연구진은 또한 유전자 치료 벡터가 CRISPR-Cas9에 의해 절단된 부위의 게놈에 통합되어 안티센스 RNA를 차단한다는 사실도 발견했습니다. 소위 "유전자 트랩"은 다른 긴 비암호화 RNA 및 유전자를 파괴하는 데 활용될 수 있습니다.

Zylka는 이렇게 덧붙였습니다. “어린이와 가족이 이 쇠약해진 상태를 극복할 수 있도록 돕기 위해 이 사업을 계속 추진하게 되어 매우 기쁩니다. NIH, Simons Foundation, Angelman Syndrome Foundation의 지원은 이 작업을 진행하는 데 필수적이었습니다.”

Zylka, Wolter 및 Mao와 함께 Nature 논문의 공동 저자는 이 연구 당시 Zylka 연구소의 박사후 연구원인 Giulia Fragola 박사입니다. Jeremy Simon 박사, 연구 부교수; Zylka 연구실 연구원 James Krantz; Zylka 연구실 대학원생 Hannah Bazick; Baris Oztemiz, Zylka 실험실 연구 기술자; 유전학 조교수이자 UNC 신경과학 센터 회원인 Jason Stein 박사; 모두 UNC-채플힐에 있습니다.

이 연구는 국립보건원(National Institutes of Health), 시몬스 재단(Simons Foundation), 엔젤만 증후군 재단(Angelman Syndrome Foundation), 에셀만 혁신 연구소(Eshelman Institute for Innovation) 및 유전자 치료 분야의 화이자-NCBiotech 특별 박사후 펠로우십의 보조금으로 자금을 지원 받았습니다.

(다) UNC-CH

원본 기사 출처: WRAL TechWire