Nowe narzędzie obliczeniowe UNC zwiększa wiedzę na temat zaburzeń genetycznych wpływających na mózg
Data opublikowania:KAPIELA WZGÓRZA – Naukowcy ze Szkoły Medycznej UNC wraz ze współpracownikami stworzyli nowe narzędzie obliczeniowe o nazwie H-MAGMA do badania genetycznych podstaw dziewięciu chorób mózgu, w tym identyfikacji nowych genów powiązanych z każdym zaburzeniem.
Badanie, opublikowane w Neuronauka przyrodniczawykazali, że geny związane z zaburzeniami psychicznymi zwykle ulegają ekspresji we wczesnym okresie życia, co podkreśla prawdopodobieństwo, że ten wczesny okres życia ma kluczowe znaczenie dla rozwoju chorób psychicznych. Naukowcy odkryli również, że geny związane z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi ulegają ekspresji w późniejszym życiu. Na koniec naukowcy powiązali te geny związane z zaburzeniami z określonymi typami komórek mózgowych.
„Dzięki zastosowaniu H-MAGMA byliśmy w stanie powiązać niekodujące warianty z ich docelowymi genami, co było wyzwaniem, które wcześniej ograniczało zdolność naukowców do wyciągania biologicznie znaczących hipotez z badań asocjacyjnych zaburzeń mózgu obejmujących cały genom” – powiedział starszy autor badania Hyejung Won, doktor, adiunkt genetyki w Szkole Medycznej UNC i członek Centrum Neuronauki UNC. „Dodatkowo odkryliśmy ważną biologię leżącą u podstaw genetyki chorób mózgu i uważamy, że te mechanizmy molekularne mogą służyć jako potencjalne cele leczenia”.
Choroby mózgu, takie jak schizofrenia i choroba Alzheimera, należą do najbardziej uciążliwych schorzeń na świecie. Istnieje jednak niewiele możliwości leczenia, głównie ze względu na naszą ograniczoną wiedzę na temat ich genetyki i mechanizmów neurobiologicznych. Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) zrewolucjonizowały nasze rozumienie architektury genetycznej związanej z wieloma schorzeniami, w tym zaburzeniami związanymi z mózgiem. GWAS to technika, która pozwala badaczom porównywać sekwencje genetyczne osobników posiadających określoną cechę – np. zaburzenie – z osobnikami kontrolnymi. Naukowcy robią to poprzez analizę sekwencji genetycznych tysięcy ludzi.
„Do chwili obecnej znamy setki regionów genomu powiązanych z ryzykiem wystąpienia choroby u danej osoby” – powiedział Won. „Jednak zrozumienie, w jaki sposób te warianty genetyczne wpływają na zdrowie, pozostaje wyzwaniem, ponieważ większość wariantów znajduje się w regionach genomu, które nie wytwarzają białek. Nazywa się je niekodującymi wariantami genetycznymi. Tym samym ich specyficzne role nie zostały jasno określone.”
Wcześniejsze badania sugerowały, że chociaż warianty niekodujące mogą nie kodować bezpośrednio białek, mogą wchodzić w interakcje z ekspresją genów i ją regulować. Oznacza to, że warianty te pomagają regulować sposób, w jaki geny tworzą białka, mimo że warianty te bezpośrednio nie prowadzą do tworzenia białek ani nie kodują ich.
„Biorąc pod uwagę znaczenie wariantów niekodujących oraz fakt, że stanowią one dużą część odkryć GWAS, staraliśmy się powiązać je z genami, z którymi wchodzą w interakcje, korzystając z mapy interakcji chromatyny w ludzkim mózgu” – powiedział Won. Chromatyna to ciasno upakowana struktura DNA i białek wewnątrz komórek, zwinięta w jądrze w sposób umożliwiający utrzymanie normalnego zdrowia człowieka.
Won i współpracownicy wykorzystali tę mapę do zidentyfikowania genów i zasad biologicznych leżących u podstaw dziewięciu różnych zaburzeń mózgu, w tym schorzeń psychiatrycznych, takich jak schizofrenia, autyzm, depresja i choroba afektywna dwubiegunowa; oraz zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i stwardnienie rozsiane (MS).
Korzystając z narzędzia obliczeniowego H-MAGMA, Won i współpracownicy mogli powiązać niekodujące warianty z ich oddziałującymi genami – genami, które były już powiązane z wcześniejszymi odkryciami GWAS.
Kolejną ważną kwestią w przypadku chorób mózgu jest identyfikacja etiologii komórkowej – komórek zaangażowanych w pierwotną przyczynę choroby. Jest to szczególnie istotne, ponieważ mózg jest złożonym narządem zawierającym wiele różnych typów komórek, które mogą działać odmiennie w odpowiedzi na leczenie. Próbując znaleźć typy komórek krytycznych dla każdego zaburzenia mózgu, naukowcy odkryli, że geny związane z zaburzeniami psychicznymi ulegają silnej ekspresji w neuronach glutaminergicznych, podczas gdy geny związane z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi ulegają silnej ekspresji w glejach, co dodatkowo pokazuje, w jaki sposób te dwa skupiska zaburzeń różnią się od siebie. nawzajem.
„Co więcej, sklasyfikowaliśmy procesy biologiczne kluczowe dla tych zaburzeń” – powiedział Won. „Na podstawie tej analizy odkryliśmy, że wytwarzanie nowych komórek mózgowych, regulacja transkrypcji i odpowiedź immunologiczna są niezbędne w przypadku wielu zaburzeń mózgu”.
Won i współpracownicy stworzyli także listę wspólnych genów w przypadku zaburzeń psychicznych, aby opisać wspólne zasady biologiczne łączące zaburzenia psychiczne.
„Wśród wspólnych genów po raz kolejny zidentyfikowaliśmy wczesny proces rozwoju mózgu jako krytyczny, a neurony wyższych warstw jako podstawowe zaangażowane typy komórek” – powiedział Won „Odkryliśmy mechanizm molekularny, który podkreśla, w jaki sposób jeden gen może wpływać na dwa lub więcej choroby psychiczne.”
H-MAGMA jest publicznie dostępna, dzięki czemu może być szeroko stosowane i dostępne dla społeczności zajmującej się genetyką i neuronauką, co pomoże w rozszerzeniu badań, a ostatecznym celem będzie pomoc osobom cierpiącym na schorzenia związane z mózgiem.
Badania te sfinansowały Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego, Fundacja Badań nad Mózgiem i Zachowaniem oraz Inicjatywa Badań nad Autyzmem Fundacji Simonsa.