Przełom w leczeniu raka trzustki? Żelopodobny, radioaktywny implant niszczy go u myszy

Inżynierowie biomedyczni z Duke University pokazali najskuteczniejszą metodę leczenia rak trzustki kiedykolwiek zarejestrowane w modelach myszy. Podczas gdy większość badań na myszach uważa po prostu zatrzymanie wzrostu za sukces, nowe leczenie całkowicie wyeliminowało guzy u myszy 80% w kilku typach modeli, w tym tych uznawanych za najtrudniejsze do leczenia.

Podejście to łączy w sobie tradycyjne leki stosowane w chemioterapii z nową metodą napromieniania guza. Zamiast dostarczać promieniowanie z zewnętrznej wiązki przechodzącej przez zdrową tkankę, w ramach leczenia wszczepia się radioaktywny jod-131 bezpośrednio do guza w postaci żelu, który chroni zdrową tkankę i jest wchłaniany przez organizm po zaniku promieniowania.

Wyniki opublikowano w internecie 19 października w czasopiśmie Nature Biomedical Engineering.

„Przeprowadziliśmy dogłębną analizę ponad 1100 zabiegów w modelach przedklinicznych i nigdy nie znaleźliśmy wyników, w których guzy zmniejszałyby się i znikały, tak jak to miało miejsce w naszym przypadku” – powiedział Jeff Schaal, który prowadził badania w czasie studiów doktoranckich w laboratorium Ashutosh Chilkoti, Alan L. Kaganov, wybitny profesor inżynierii biomedycznej na Uniwersytecie Duke. „Kiedy reszta literatury twierdzi, że to, co widzimy, nie ma miejsca, wtedy wiedzieliśmy, że mamy do czynienia z czymś niezwykle interesującym”.

Pomimo tego, że stanowi on zaledwie 3,2% wszystkich przypadków raka, rak trzustki jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworu. Jest bardzo trudna w leczeniu, ponieważ w jej nowotworach rozwijają się agresywne mutacje genetyczne, które czynią ją oporną na wiele leków, a zazwyczaj jest diagnozowana bardzo późno, kiedy rozprzestrzeniła się już w inne miejsca w organizmie.

Obecnie wiodąca metoda leczenia łączy chemioterapię, która utrzymuje komórki w fazie reprodukcji podatnej na promieniowanie przez dłuższy czas, z wiązką promieniowania skierowaną na nowotwór. To podejście jest jednak nieskuteczne, jeśli do guza nie dociera określony próg promieniowania. Pomimo ostatnich postępów w kształtowaniu i ukierunkowywaniu wiązek promieniowania próg ten jest bardzo trudny do osiągnięcia bez ryzyka poważnych skutków ubocznych.

Inna metoda, którą wypróbowali badacze, polega na wszczepieniu radioaktywnej próbki zamkniętej w tytanie bezpośrednio do guza. Ponieważ jednak tytan blokuje całe promieniowanie inne niż promienie gamma, które przemieszczają się daleko poza guz, może on pozostać w organizmie jedynie przez krótki czas, zanim uszkodzenie otaczających tkanek zacznie nie spełniać swojego zadania.

„W tej chwili po prostu nie ma dobrego sposobu leczenia raka trzustki” – powiedział Schaal, obecnie dyrektor ds. badań w Cereius, Inc., start-upie biotechnologicznym z Durham w Karolinie Północnej, pracującym nad komercjalizacją ukierunkowanej terapii radionuklidowej przy użyciu innego programu technologicznego.

Aby uniknąć tych problemów, Schaal zdecydowała się wypróbować podobną metodę implantacji przy użyciu substancji składającej się z polipeptydów elastynopodobnych (ELP), które są syntetycznymi łańcuchami aminokwasów połączonymi ze sobą w celu utworzenia substancji żelowej o dostosowanych właściwościach. Ponieważ laboratorium Chilkoti koncentruje się na ELP, mógł współpracować z kolegami w celu zaprojektowania systemu dostarczania dobrze dostosowanego do tego zadania.

ELP występują w stanie ciekłym w temperaturze pokojowej, ale tworzą stabilną żelową substancję w cieplejszym ludzkim ciele. Po wstrzyknięciu do guza wraz z pierwiastkiem radioaktywnym, ELP tworzą mały magazyn otaczający radioaktywne atomy. W tym przypadku naukowcy zdecydowali się użyć jodu-131, radioaktywnego izotopu jodu, ponieważ lekarze od dziesięcioleci powszechnie stosują go w leczeniu, a jego działanie biologiczne jest dobrze poznane.

Magazyn ELP otacza jod-131 i zapobiega jego wyciekaniu do organizmu. Jod-131 emituje promieniowanie beta, które przenika przez biożel i odkłada prawie całą swoją energię w guzie, nie docierając do otaczającej tkanki. Z biegiem czasu magazyn ELP rozkłada się na aminokwasy składowe i jest wchłaniany przez organizm, ale nie wcześniej niż jod-131 rozpadnie się na nieszkodliwą formę ksenonu.

„Promieniowanie beta poprawia również stabilność biożelu ELP” – powiedział Schaal. „Dzięki temu magazyn wytrzyma dłużej i rozpadnie się dopiero po wyczerpaniu się promieniowania”.

W nowym artykule Schaal i jego współpracownicy z laboratorium Chilkoti przetestowali nowe leczenie w połączeniu z paklitakselem, powszechnie stosowanym lekiem w chemioterapii, w leczeniu różnych mysich modeli raka trzustki. Wybrali raka trzustki ze względu na jego niesławę, ponieważ jest trudny w leczeniu, mając nadzieję wykazać, że ich radioaktywny implant nowotworowy wywołuje efekt synergiczny z chemioterapią, czego nie daje stosunkowo krótkotrwała terapia wiązkami promieniowania.

Naukowcy przetestowali swoje podejście na myszach z nowotworami tuż pod skórą, powstałymi w wyniku kilku różnych mutacji, o których wiadomo, że występują w raku trzustki. Przetestowali go również na myszach, które miały guzy w trzustce, które są znacznie trudniejsze do wyleczenia.

Ogólnie rzecz biorąc, testy wykazały odsetek odpowiedzi na poziomie 100% we wszystkich modelach, przy czym guzy zostały całkowicie wyeliminowane w trzech czwartych modeli w około 80% w tym czasie. Testy nie wykazały również żadnych natychmiastowo oczywistych skutków ubocznych poza tymi, które są spowodowane samą chemioterapią.

„Uważamy, że ciągłe promieniowanie pozwala lekom oddziaływać ze skutkami silniej, niż pozwala na to terapia wiązkami zewnętrznymi” – powiedział Schaal. „To skłania nas do myślenia, że to podejście może faktycznie działać lepiej niż terapia wiązkami zewnętrznymi również w przypadku wielu innych nowotworów”.

Jednakże podejście to znajduje się wciąż na wczesnym etapie przedklinicznym i w najbliższym czasie nie będzie dostępne do stosowania u ludzi. Naukowcy twierdzą, że ich następnym krokiem będą badania na dużych zwierzętach, podczas których będą musieli wykazać, że tę technikę można dokładnie zastosować przy użyciu istniejących narzędzi klinicznych i technik endoskopowych, w zakresie których lekarze są już przeszkoleni. Jeśli się powiedzie, spodziewają się badania klinicznego fazy 1 na ludziach.

„Moje laboratorium pracuje nad opracowaniem nowych metod leczenia raka od prawie 20 lat i ta praca jest prawdopodobnie najbardziej ekscytująca, jaką wykonaliśmy, jeśli chodzi o jej potencjalny wpływ, ponieważ rak trzustki w późnym stadium jest niemożliwy do leczenia i niezmiennie kończy się śmiercią. – powiedział Chilkoti. „Pacjenci z rakiem trzustki zasługują na lepsze opcje leczenia niż obecnie dostępne i jestem głęboko zaangażowany w wprowadzenie ich do kliniki”.

Badania te były wspierane przez Narodowy Instytut Zdrowia (5R01EB000188) i Narodowy Instytut Raka (R35CA197616).

CYTAT: „Brachyterapia za pomocą składu 131I związanego z biopolimerem współdziała z nanocząsteczkowym paklitakselem w opornych na leczenie guzach trzustki”, Jeffrey L. Schaal, Jayanta Bhattacharyya, Jeremy Brownstein, Kyle C. Strickland, Garrett Kelly, Soumen Saha, Joshua Milligan, Samagya Banskota, Xinghai Li, Wenge Liu, David G. Kirsch, Michael R. Zalutsky i Ashutosh Chilkoti. Natura Inżynieria Biomedyczna, 2022. DOI: 10.1038/s41551-022-00949-4

Połączyć: https://www.nature.com/articles/s41551-022-00949-4

Obraz Duke'a

Oryginalne źródło artykułu: WRALTechWire