Naukowcy z UNC powiązują gen z błędami DNA w agresywnym raku piersi
Data opublikowania:KAPIELA WZGÓRZA – Cechą charakterystyczną potrójnie ujemnego raka piersi, agresywnego typu raka piersi, jest nagromadzenie błędów w DNA komórek nowotworowych. Istnieją ograniczone informacje na temat tego, jak zachodzi ta tak zwana „niestabilność genomowa”.
W badaniu przedklinicznym opublikowanym w Raporty komórkowe, badacze pod kierunkiem dr Gaorava Gupty z Comprehensive Cancer Center UNC Lineberger opisali rolę mutacji w genie Mre11 w potrójnie ujemnym raku piersi. Odkryli, że zaburzenie funkcji tego genu odgrywa znaczącą rolę w niestabilności genomu potrójnie ujemnego raka piersi.
„Niezwykle wysoki poziom niestabilności genomu jest cechą charakterystyczną potrójnie ujemnego raka piersi” – powiedziała Gupta, adiunkt radioterapii onkologicznej oraz biochemii i biofizyki w Szkole Medycznej UNC. „Jednak ta cecha charakterystyczna jest bardzo słabo poznana. Chcieliśmy zapytać, czy mutacje lub zmiany w szlakach naprawy DNA mogą wyjaśnić, dlaczego mają tak niestabilny genom”.
W szczególności badacze chcieli wiedzieć, dlaczego niestabilność genomowa występuje w przypadku potrójnie ujemnych raków piersi, które nie mają mutacji w genach BRCA1 lub BRCA2. Gupta powiedziała, że mutacje w tych genach występują w około 10 do 20 procentach potrójnie ujemnych raków piersi.
Mutacje w BRCA1 lub BRCA2 mogą wpływać na zdolność komórek do naprawy uszkodzeń DNA. Jednak w przypadku braku tych mutacji badacze chcieli wiedzieć, w jaki sposób błędy genetyczne zaczynają się kumulować i utrwalają się w czasie.
Gen Mre11 koduje „czujnik”, który może wykryć pęknięcia w DNA i jest częścią tej samej ścieżki naprawy DNA, co BRCA1 i BRCA2, powiedział Gupta.
W mysich modelach raka piersi z niedoborami genetycznymi Mre11 badacze zaobserwowali szczególny wzór niestabilności genomu, a także odkryli mechanizm, w jaki niedobory Mre11 sprzyjają uszkodzeniom DNA.
„Kiedy przerwaliśmy działanie genu Mre11 w modelach potrójnie ujemnego raka piersi, te komórki nowotworowe były w stanie proliferować znacznie szybciej i w znacznie szybszym tempie gromadziły uszkodzenia DNA” – powiedziała Gupta. „Rak piersi, który pojawił się w tym modelu, wykazywał również unikalny wzór niestabilności genomu, który udało nam się powiązać z niedoborem Mre11”.
Odkryli także, że potrójnie ujemne nowotwory piersi są niezwykle wrażliwe na niektóre leki, które powodują uszkodzenie DNA, takie jak chemioterapia, oraz inhibitory zaburzające naprawę DNA.
„Te potrójnie ujemne nowotwory piersi z niedoborem Mre11 były bardziej wrażliwe na niektóre rodzaje terapii, w szczególności na terapie polegające na generowaniu uszkodzeń DNA” – stwierdziła Gupta.
Kiedy naukowcy zabarwili kolekcję ponad 250 potrójnie ujemnych próbek raka piersi, odkryli, że ekspresja Mre11 zanikła w około 10 procentach przypadków.
„W przyszłości chcielibyśmy zbadać, czy pacjentów z nowotworami z niedoborem Mre11 można leczyć mniejszą ilością chemioterapii lub terapią celowaną, aby zmniejszyć toksyczność i osiągnąć wyższy poziom wyleczenia”.
Oprócz Gupty do innych autorów należą Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho i John HJ Petrini.
Badanie zostało wsparte przez Susan G. Komen, Narodowy Instytut Raka, Narodowy Instytut Zdrowia, grant podstawowy UNC Lineberger, grant podstawowy Memorial Sloan Kettering Cancer Center oraz Uniwersytecki Fundusz Badań nad Rakiem. Poszczególni badacze otrzymali wsparcie Fundacji Badań nad Rakiem Piersi oraz Indywidualnego Stypendium Podoktorskiego im. Ruth L. Kirchstein National Research Service Award.
Konflikt interesów: Gupta ma udziały własnościowe, w tym patenty, w firmie Naveris Inc. i jest jej konsultantem/członkiem doradczym poza zakresem niniejszego badania.
Reis-Filho zgłasza opłaty osobiste/doradcze od VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics i Genentech, poza zakresem niniejszego badania. Petrini jest konsultantem w firmach Ideaya Biosciences, Novus Biologicals i Atropos Therapeutics, których działalność wykracza poza zakres niniejszego badania.