Duke-forskare landar $6M i federala anslag för att främja genredigering

Hemofili. Cystisk fibros. Duchennes muskeldystrofi. Huntingtons sjukdom. Dessa är bara några av de tusentals störningar som orsakas av mutationer i kroppens DNA. Att behandla grundorsakerna till dessa försvagande sjukdomar har blivit möjligt först nyligen, tack vare utvecklingen av genomredigeringsverktyg som CRISPR, som kan ändra DNA-sekvenser i celler och vävnader för att korrigera grundläggande fel vid källan – men betydande hinder måste övervinnas innan genomredigeringsbehandlingar är redo att användas på människor.

Gå in i National Institutes of Health Common Fund Somatic Cell Genome Editing (SCGE) program, etablerat 2018 för att hjälpa forskare att utveckla och bedöma korrekta, säkra och effektiva genomredigeringsterapier för användning i celler och vävnader i kroppen (aka somatiska celler) som påverkas av var och en av dessa sjukdomar.

Idag – med tre pågående anslag på totalt mer än $6 miljoner i forskningsfinansiering – är Duke University knutet till Yale University, UC Berkeley och UC Davis för de flesta projekt som stöds av NIH SCGE-programmet.

I 2019 års SCGE-utmärkelsecykel fick Charles Gersbach, Rooney Family Associate Professor of Biomedical Engineering och medarbetare från Duke och North Carolina State University två anslag: det första kommer att tillåta dem att studera hur CRISPR-genomredigering påverkar konstruerade mänskliga muskelvävnader, samtidigt som det andra projektet kommer att utveckla nya CRISPR-verktyg för att slå på och av gener snarare än att permanent ändra den riktade DNA-sekvensen. Detta arbete bygger på ett 2018 SCGE-anslag, ledd av Aravind Asokan, professor och chef för genterapi vid kirurgiska avdelningen, som fokuserar på att använda adenoassocierade virus för att leverera genredigeringsverktyg till neuromuskulär vävnad.

"Det finns ett fantastiskt team av ingenjörer, forskare och kliniker vid Duke och den bredare forskningstriangeln som samlas kring utmaningarna med att studera och manipulera det mänskliga genomet för att behandla sjukdomar - från leverans till modellering till att bygga nya verktyg", säger Gersbach, som med hans kollegor lanserade nyligen Duke Center for Advanced Genomic Technologies (CAGT), ett samarbete mellan Pratt School of Engineering, Trinity College of Arts and Sciences och School of Medicine. "Vi är mycket glada över att stå i centrum för dessa ansträngningar och uppskattar mycket stödet från NIH SCGE-programmet för att förverkliga denna vision."

För deras första anslag kommer Gersbach att samarbeta med Duke biomedicinska ingenjörsfakulteten Nenad Bursac och George Truskey för att övervaka hur genomredigering påverkar konstruerad mänsklig muskelvävnad. Genom sitt nya projekt kommer teamet att använda mänskliga pluripotenta stamceller för att göra mänskliga muskelvävnader i labbet, särskilt skelett- och hjärtmuskler, som ofta påverkas av genetiska sjukdomar. Dessa system kommer sedan att fungera som en mer exakt modell för att övervaka hälsan hos mänskliga vävnader, genom-modifieringar på och utanför målet, vävnadsregenerering och möjliga immunsvar under CRISPR-medierad genomredigering.

"För närvarande sker de flesta genetiska tester med hjälp av djurmodeller, men de replikerar inte alltid det mänskliga svaret på terapi exakt", säger Truskey, Goodson professor i biomedicinsk teknik.

Bursac tillägger, "Vi har en lång historia av att konstruera mänskliga hjärt- och skelettmuskelvävnader med rätt celltyper och fysiologi för att modellera svaret på genredigeringssystem som CRISPR. Med dessa plattformar hoppas vi kunna hjälpa till att förutsäga hur muskler kommer att reagera i en mänsklig prövning."

Gersbach kommer att arbeta med Tim Reddy, docent i biostatistik och bioinformatik från Duke, och Rodolphe Barrangou, Todd R. Klaenhammers framstående professor i probiotikaforskning vid North Carolina State University, om det andra anslaget. Enligt Gersbach har detta potential att utöka effekten av genomredigeringsteknologier till en större mångfald av sjukdomar, eftersom många vanliga sjukdomar, såsom neurodegenerativa och autoimmuna tillstånd, beror på för mycket eller för lite av vissa gener snarare än en enda genetisk mutation. Detta arbete bygger på tidigare samarbeten mellan Gersbach, Barrangou och Reddy och utvecklade båda nya CRISPR-system för genreglering och att reglera epigenomet snarare än att permanent radera DNA-sekvenser.

Aravind Asokan leder Dukes initiala SCGE-anslag, som utforskar utvecklingen av nästa generation av adenoassocierade virus (AAV), som har dykt upp som ett säkert och effektivt system för att leverera genterapier till målceller, särskilt de som är involverade i neuromuskulära sjukdomar som ryggraden muskelatrofi, Duchennes muskeldystrofi och andra myopatier. Emellertid är leverans av genomredigeringsverktyg till stamcellerna i neuromuskulär vävnad särskilt utmanande. Detta samarbete mellan Asokan och Gersbach bygger på deras tidigare arbete med att använda AAV och CRISPR för att behandla djurmodeller av DMD.

"Vi strävar efter att korrigera mutationer inte bara i de mogna muskelcellerna, utan också i muskelstamcellerna som regenererar skelettmuskelvävnad", förklarar Asokan. "Detta tillvägagångssätt är avgörande för att säkerställa långsiktig stabilitet av genomredigering i muskler och i slutändan hoppas vi att etablera ett paradigm där vår tvärgående virala evolutionsmetod kan möjliggöra effektiv redigering i flera organsystem."

Klicka dig vidare för att lära dig mer om Duke Center for Advanced Genomic Technologies.

(C) Duke University

Ursprunglig artikelkälla: WRAL TechWire