Nytt UNC-beräkningsverktyg ökar förståelsen för genetiska störningar som påverkar hjärnan
Publiceringsdatum:CHAPEL HILL – Forskare vid UNC School of Medicine och kollegor skapade ett nytt beräkningsverktyg som heter H-MAGMA för att studera den genetiska grunden för nio hjärnsjukdomar, inklusive identifiering av nya gener associerade med varje störning.
Forskningen, publiceras i Naturens neurovetenskap, avslöjade att gener förknippade med psykiatriska störningar vanligtvis uttrycks tidigt i livet, vilket belyser sannolikheten för denna tidiga livsperiod som kritisk i utvecklingen av psykiatriska sjukdomar. Forskarna upptäckte också att gener associerade med neurodegenerativa störningar uttrycks senare i livet. Slutligen kopplade forskarna dessa störningsassocierade gener till specifika hjärncelltyper.
"Genom att använda H-MAGMA kunde vi länka icke-kodande varianter till deras målgener, en utmaning som tidigare hade begränsat forskarnas förmåga att härleda biologiskt meningsfulla hypoteser från genomomfattande associationsstudier av hjärnsjukdomar", säger studiens seniorförfattare. Hyejung vann, PhD, biträdande professor i genetik vid UNC School of Medicine och medlem av UNC Neuroscience Center. "Dessutom har vi avslöjat viktig biologi som ligger bakom genetiken av hjärnsjukdomar, och vi tror att dessa molekylära mekanismer kan fungera som potentiella mål för behandling."
Hjärnsjukdomar som schizofreni och Alzheimers sjukdom är bland de mest betungande sjukdomarna i världen. Men det finns få behandlingsalternativ, till stor del på grund av vår begränsade förståelse av deras genetik och neurobiologiska mekanismer. Genomomfattande associationsstudier (GWAS) har revolutionerat vår förståelse av den genetiska arkitekturen relaterad till många hälsotillstånd, inklusive hjärnrelaterade sjukdomar. GWAS är en teknik som gör det möjligt för forskare att jämföra genetiska sekvenser av individer med en speciell egenskap – till exempel en störning – för att kontrollera försökspersoner. Forskare gör detta genom att analysera genetiska sekvenser hos tusentals människor.
"Till dags dato känner vi till hundratals genomiska regioner som är förknippade med en persons risk att utveckla en störning," sa Won. "Men att förstå hur dessa genetiska varianter påverkar hälsan förblev en utmaning eftersom majoriteten av varianterna finns i regioner av genomet som inte gör proteiner. De kallas icke-kodande genetiska varianter. Därför har deras specifika roller inte definierats tydligt."
Tidigare forskning antydde att även om icke-kodande varianter kanske inte direkt kodar för proteiner, kan de interagera med och reglera genuttryck. Det vill säga att dessa varianter hjälper till att reglera hur gener skapar proteiner, även om dessa varianter inte direkt leder till – eller kodar för – skapandet av proteiner.
"Med tanke på vikten av icke-kodande varianter, och att de utgör en stor del av GWAS-fynden, försökte vi koppla dem till generna de interagerar med, med hjälp av en karta över kromatininteraktion i den mänskliga hjärnan," sa Won. Kromatin är den tätt packade strukturen av DNA och proteiner inuti celler, vikta i kärnan på ett sätt för att upprätthålla normal människors hälsa.
Won och kollegor använde denna karta för att identifiera gener och biologiska principer som ligger bakom nio olika hjärnsjukdomar, inklusive psykiatriska tillstånd som schizofreni, autism, depression och bipolär sjukdom; och neurodegenerativa störningar såsom Alzheimers, Parkinsons, amyotrofisk lateralskleros (ALS) och multipel skleros (MS).
Med hjälp av beräkningsverktyget H-MAGMA kunde Won och kollegor länka icke-kodande varianter till deras interagerande gener - de gener som redan var inblandade i tidigare GWAS-fynd.
En annan viktig fråga vid hjärnsjukdomar är att identifiera cellulär etiologi – de celler som är involverade i grundorsaken till sjukdomen. Detta är särskilt viktigt eftersom hjärnan är ett komplext organ med många olika celltyper som kan agera annorlunda som svar på behandlingen. I försöket att hitta kritiska celltyper för varje hjärnstörning fann forskarna att gener associerade med psykiatriska störningar uttrycks i hög grad i glutamaterga neuroner, medan gener associerade med neurodegenerativa störningar uttrycks i hög grad i glia, vilket ytterligare visar hur de två sjukdomsklustren skiljer sig från varandra.
"Dessutom klassificerade vi biologiska processer som centrala för störningarna," sa Won. "Från den här analysen fann vi att genereringen av nya hjärnceller, transkriptionsreglering och immunsvar är avgörande för många hjärnsjukdomar."
Won och kollegor skapade också en lista över delade gener över psykiatriska sjukdomar för att beskriva vanliga biologiska principer som kopplar ihop psykiatriska störningar.
"Bland de delade generna identifierade vi återigen hjärnans tidiga utvecklingsprocess som kritiska och övre skiktets neuroner som de grundläggande celltyperna som är involverade," sa Won "Vi avslöjade den molekylära mekanismen som understryker hur en gen kan påverka två eller flera psykiatriska sjukdomar.”
H-MAGMA är allmänt tillgängligt så att verktyget kan vara allmänt tillämpbart och tillgängligt för genetik- och neurovetenskapssamhället för att hjälpa till att utöka forskningen, med det slutliga målet att hjälpa människor som lider av hjärnrelaterade tillstånd.
National Institute of Mental Health, Brain and Behaviour Research Foundation och Simons Foundation Autism Research Initiative finansierade denna forskning.