新的北卡罗来纳大学计算工具促进了对影响大脑的遗传性疾病的理解
发布日期：教堂山 – 北卡罗来纳大学医学院的科学家和同事创建了一种名为 H-MAGMA 的新计算工具，用于研究九种脑部疾病的遗传基础，包括识别与每种疾病相关的新基因。
这个调查， 出版于 自然神经科学发现，与精神疾病相关的基因通常在生命早期表达，这凸显了生命早期阶段对精神疾病发展至关重要的可能性。研究人员还发现，神经退行性疾病相关基因在生命后期表达。最后，科学家将这些与疾病相关的基因与特定的脑细胞类型联系起来。
“通过使用 H-MAGMA，我们能够将非编码变异与其目标基因联系起来，这一挑战此前限制了科学家从脑部疾病的全基因组关联研究中得出具有生物学意义的假设的能力，”该研究的资深作者说。 元惠贞博士，北卡罗来纳大学医学院遗传学助理教授，北卡罗来纳大学神经科学中心成员。“此外，我们还发现了脑部疾病遗传学背后的重要生物学原理，我们认为这些分子机制可以作为治疗的潜在目标。”
精神分裂症和阿尔茨海默病等脑部疾病是全球最严重的疾病之一。但治疗选择很少，主要是因为我们对其遗传学和神经生物学机制的了解有限。全基因组关联研究 (GWAS) 彻底改变了我们对许多健康状况（包括脑部相关疾病）相关遗传结构的理解。GWAS 是一种技术，允许研究人员比较具有特定特征（例如疾病）的个体的基因序列以控制受试者。研究人员通过分析数千人的基因序列来做到这一点。
“到目前为止，我们知道数百个基因组区域与一个人患上疾病的风险有关，”Won 说。“然而，了解这些遗传变异如何影响健康仍然是一个挑战，因为大多数变异位于基因组中不产生蛋白质的区域。它们被称为非编码遗传变异。因此，它们的具体作用尚未明确界定。”
先前的研究表明，虽然非编码变体可能不会直接编码蛋白质，但它们可以与基因表达相互作用并调节基因表达。也就是说，这些变体有助于调节基因如何产生蛋白质，即使它们不会直接导致或编码蛋白质的产生。
“鉴于非编码变异的重要性，以及它们在 GWAS 研究结果中占很大比例，我们试图利用人类大脑染色质相互作用图谱，将它们与它们相互作用的基因联系起来，”Won 说道。染色质是细胞内 DNA 和蛋白质的紧密结构，以某种方式折叠在细胞核中，以维持正常的人体健康。
Won 及其同事利用该图谱识别了九种不同脑部疾病的基因和生物学原理，包括精神分裂症、自闭症、抑郁症和躁郁症等精神疾病；以及阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和多发性硬化症 (MS) 等神经退行性疾病。
使用计算工具 H-MAGMA，Won 和同事可以将非编码变异与其相互作用的基因联系起来——这些基因已经与之前的 GWAS 研究结果有关。
脑部疾病的另一个重要问题是确定细胞病因——与疾病根源有关的细胞。这一点尤其重要，因为大脑是一个复杂的器官，有许多不同类型的细胞，这些细胞对治疗的反应可能不同。在寻找每种脑部疾病的关键细胞类型的尝试中，研究人员发现与精神疾病相关的基因在谷氨酸能神经元中高度表达，而与神经退行性疾病相关的基因在神经胶质细胞中高度表达，这进一步证明了这两种疾病群是如何相互分化的。
“此外，我们将生物过程归类为这些疾病的核心，”Won 说道。“通过这项分析，我们发现新脑细胞的生成、转录调控和免疫反应对许多脑部疾病至关重要。”
Won 及其同事还生成了一份跨精神疾病的共享基因列表，以描述与精神疾病相关的共同生物学原理。
“在这些共同的基因中，我们再次确认大脑的早期发育过程至关重要，而上层神经元是所涉及的基本细胞类型，”Won 说道，“我们揭示了强调一个基因如何影响两种或多种精神疾病的分子机制。”
H-MAGMA 是公开的，因此该工具可以广泛应用于遗传学和神经科学界，以帮助扩大研究，最终目标是帮助患有脑部相关疾病的人。
美国国家心理健康研究所、大脑与行为研究基金会以及西蒙斯基金会自闭症研究计划资助了这项研究。