L'édition génétique s'avère prometteuse en tant qu'outil pour lutter contre les troubles neurologiques chez les bébés, selon une étude de l'UNC

COLLINE DE LA CHAPELLE – Les bébés nés avec une copie maternelle défectueuse du gène UBE3A développeront le syndrome d'Angelman, un trouble neurodéveloppemental grave sans remède et avec des traitements limités. Aujourd'hui, pour la première fois, des scientifiques de l'École de médecine de l'UNC montrent que les techniques d'édition génique et de thérapie génique peuvent être utilisées pour restaurer UBE3A dans des cultures de neurones humains et traiter les déficits dans un modèle animal du syndrome d'Angelman.

Cet ouvrage, publié dans Nature et dirigé par l'auteur principal Mark Zylka, PhD, directeur du centre de neurosciences de l'UNC et WR Kenan, professeur émérite Jr. de biologie cellulaire et de physiologie, jette les bases d'un traitement ou d'un remède à long terme pour cette maladie débilitante, ainsi qu'un voie thérapeutique à suivre pour d’autres troubles monogéniques.

"Notre étude montre comment plusieurs symptômes associés au syndrome d'Angelman pourraient être traités avec une thérapie génique CRISPR-Cas9", a déclaré Zylka. "Et nous poursuivons maintenant cela avec l'aide de cliniciens de l'UNC-Chapel Hill."

Le syndrome d'Angelman est causé par une délétion ou une mutation de la copie maternelle du gène qui code pour l'ubiquitine protéine ligase E3A (UBE3A). La copie paternelle de UBE3A est généralement réduit au silence dans les neurones, donc la perte de UBE3A entraîne une absence totale de l’enzyme UBE3A dans la plupart des zones du cerveau. C’est crucial car l’enzyme cible les protéines pour leur dégradation, un processus qui maintient le fonctionnement normal des cellules cérébrales. Lorsque ce processus tourne mal, le résultat est le syndrome d'Angelman, un trouble cérébral dont les symptômes comprennent de graves déficiences intellectuelles et développementales, des convulsions et des problèmes d'élocution, d'équilibre, de mouvement et de sommeil.

« Allumer la copie paternelle de UBE3A est une stratégie thérapeutique intéressante car elle pourrait inverser le déficit moléculaire sous-jacent de la maladie », a déclaré Zylka. Cependant, le gène paternel est inhibé par un long brin d'ARN, produit dans l'orientation antisens pour UBE3A, qui bloque la production de l'enzyme à partir de la copie paternelle du gène.

Les membres du laboratoire Zylka, dont les boursiers postdoctoraux Justin Wolter, PhD, et Giulia Fragola, PhD, ont entrepris de concevoir un moyen d'utiliser CRISPR-Cas9 pour restaurer l'enzyme UBE3A à des niveaux normaux en perturbant l'ARN antisens. Les données préliminaires sur les cultures cellulaires étaient prometteuses et Zylka a reçu des subventions du le NIH, le Fondation du syndrome d'Angelman, et la Fondation Simons pour tester leurs découvertes sur des neurones humains et sur un modèle murin de la maladie.

Dans le Nature article, les co-premiers auteurs Wolter et Hanqian Mao, PhD, postdoctorant au laboratoire Zylka, et leurs collègues de l'UNC décrivent l'utilisation d'une thérapie génique par virus adéno-associé (AAV) pour administrer la protéine Cas9 dans le cerveau de souris embryonnaires qui modélisent le syndrome d'Angelman . L’UBE3A étant essentiel au développement normal du cerveau, un traitement précoce est crucial. Les chercheurs ont découvert que le traitement embryonnaire et postnatal précoce a permis de sauver des phénotypes physiques et comportementaux qui modélisent les déficits fondamentaux observés chez les patients atteints du syndrome d'Angelman. Remarquablement, une seule injection néonatale d'AAV paternel non inhibé Ube3a pendant au moins 17 mois, et les données suggèrent que cet effet sera probablement permanent. Les chercheurs ont également démontré que cette approche était efficace sur les neurones humains en culture.

"Nous avons été époustouflés lorsque nous avons obtenu ces résultats", a déclaré Zylka. « Aucun autre traitement actuellement utilisé pour le syndrome d'Angelman ne dure aussi longtemps et ne traite pas autant de symptômes. Je suis convaincu que d’autres finiront par reconnaître les avantages de détecter la mutation qui cause le syndrome d’Angelman avant la naissance et de la traiter peu de temps après.

Wolter a ajouté : « Les résultats d’un traitement précoce étaient très prometteurs. Depuis que nous avons appris que nous pouvions réduire la gravité du syndrome d’Angelman chez la souris, nous nous efforçons désormais d’affiner notre approche de manière à ce qu’elle soit adaptée à une utilisation chez l’homme.

Tout en travaillant à traduire cette recherche en clinique, le laboratoire Zylka collaborera avec des chercheurs du Carolina Institute for Developmental Disabilities (CIDD) pour identifier les symptômes chez les bébés porteurs de la mutation génétique à l’origine du syndrome d’Angelman.

Le laboratoire de Zylka travaille avec des chercheurs du CIDD dirigés par le directeur du CIDD Joseph Piven, MD, pour utiliser l'imagerie cérébrale et les observations comportementales afin d'identifier les symptômes associés au syndrome d'Angelman chez les nourrissons. Des rapports anecdotiques suggèrent que ces nourrissons ont des difficultés à s'alimenter et un tonus musculaire réduit, mais ces symptômes précoces et d'autres n'ont pas été rigoureusement caractérisés à ce jour.

"L'idée est d'utiliser des tests génétiques pour identifier les bébés susceptibles de développer le syndrome d'Angelman, de les traiter avant la naissance ou au moment de la naissance, puis d'utiliser ces premiers symptômes comme critères d'évaluation pour évaluer l'efficacité dans un essai clinique", a déclaré Zylka. "Nos données et celles d'autres groupes indiquent clairement que le traitement prénatal a le potentiel d'empêcher le syndrome d'Angelman de se développer pleinement."

En tant que membre de Nature Dans cette étude, les chercheurs ont également découvert que le vecteur de thérapie génique bloquait l'ARN antisens en s'intégrant dans le génome au niveau des sites coupés par CRISPR-Cas9. Ce soi-disant « piège génétique » pourrait être exploité pour perturber d’autres gènes et ARN longs non codants.

Zylka a ajouté : « Nous sommes extrêmement enthousiastes à l'idée de poursuivre ce travail dans l'espoir d'aider les enfants et les familles à surmonter cette maladie débilitante. Le soutien du NIH, de la Fondation Simons et de la Fondation Angelman Syndrome a été essentiel pour faire avancer ce travail.

Avec Zylka, Wolter et Mao, les co-auteurs de l'article sur Nature sont Giulia Fragola, PhD, postdoctorante au laboratoire de Zylka au moment de cette recherche ; Jeremy Simon, PhD, professeur agrégé de recherche ; James Krantz, associé de recherche au laboratoire Zylka ; Hannah Bazick, étudiante diplômée du laboratoire Zylka ; Baris Oztemiz, technicien de recherche du laboratoire Zylka ; et Jason Stein, PhD, professeur adjoint de génétique et membre du Centre de neurosciences de l'UNC ; le tout à UNC-Chapel Hill.

Cette recherche a été financée par des subventions des National Institutes of Health, de la Fondation Simons, de la Angelman Syndrome Foundation, de l'Eshelman Institute for Innovation et de la bourse postdoctorale distinguée Pfizer-NCBiotech en thérapie génique.

(C) UNC-CH

Source originale de l’article : WRAL TechWire