Een wereldprimeur: Triangle's Locus Biosciences lanceert een proef voor genbewerking met een 'cocktail' voor therapie

Gevestigd in Morrisville Locus Biowetenschappen, een ontwikkelaar van precisie-antibacteriële therapieën, zal 's werelds eerste klinische proef uitvoeren met een recombinante bacteriofaagtherapie, een belangrijke mijlpaal voor het veld, zo maakte het bedrijf bekend.

Locus opende de inschrijving voor een fase 1b-studie van een mogelijke behandeling voor urineweginfecties veroorzaakt door de Escherichia coli-bacterie (E. coli). De studie zal LBP-EC01 evalueren, een bacteriofaag-‘cocktail’ die is ontwikkeld met de genbewerkingstechnologie CRISPR Cas3 om zich op het E. coli-genoom te richten.

“Deze proef vertegenwoordigt een belangrijke stap in de richting van het bewijzen dat CRISPR-recombinante fagen het menselijk lichaam kunnen bereiken en nauwkeurig een specifieke ziekteverwekker kunnen verwijderen”, aldus Paul Garofolo, CEO van Locus. “We kunnen niet tevredener zijn met het team en de partners die ons hebben geholpen van een gedurfde visie naar de kliniek te komen.”

Om de gespecialiseerde vroege productie van zijn kandidaatproduct mogelijk te maken, heeft het bedrijf ook een lening van $15 miljoen afgesloten bij de Signature Bank om een uitbreiding van 12.000 vierkante meter te financieren.

De investering zal de productie van bioveiligheidsniveau 1 en 2 mogelijk maken van zowel zuurstofminnende aërobe organismen als anaërobe microben die zonder zuurstof worden gekweekt. Als gevolg hiervan zal Locus in staat zijn de materialen te vervaardigen in wat zij een ‘vaccinachtige’ omgeving noemt die in staat is om te voldoen aan de regelgeving van de Amerikaanse Food and Drug Administration en de Europese Unie.

Dat zal zorgen voor de productie van benodigdheden die nodig zijn voor wereldwijde klinische onderzoeken en een kleinschalige commerciële lancering.

PATIËNTENINSCHRIJVING BEGINT

Jaarlijks worden ongeveer 150 miljoen mensen wereldwijd getroffen door urineweginfecties, waarbij 80 tot 90 procent van de infecties wordt veroorzaakt door E. coli, soms inclusief moeilijk te behandelen stammen die resistent zijn tegen veelgebruikte antibiotica. De behoefte aan nieuwe antibacteriële therapieën wordt algemeen erkend, vooral die therapieën die selectief bepaalde slechte bacteriën doden, terwijl de vele soorten goede bacteriën in het lichaam ongedeerd blijven.

Locus schrijft patiënten in voor de klinische proef voor LBP-EC01 op verschillende klinische locaties in de Verenigde Staten. Het bedrijf kreeg in het vierde kwartaal van 2019 toestemming van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor zijn Investigational New Drug-aanvraag en begon zijn onderzoekslocaties te activeren.

Het onderzoek zal de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van LBP-EC01 beoordelen bij patiënten met urinekatheters die intermitterend moeten worden katheteriseren, en/of bij patiënten met asymptomatische bacteriurie veroorzaakt door E. coli. Ongeveer 30 volwassen patiënten zullen deelnemen aan het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek in meerdere centra.

Meer informatie over de proef kunt u online vinden op: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04191148

GEBRUIK MAKEN VAN DE KRACHT VAN FAGEN

Bacteriofagen, of kortweg fagen, zijn virussen die specifiek bacteriële cellen aanvallen. Ze zijn alomtegenwoordig in het milieu en zijn de meest voorkomende organismen op aarde, met naar schatting 10 op 1 meer bacteriën dan bacteriën.

Wanneer een bacteriofaag zich op een bacteriële cel richt, injecteert hij DNA in de cel, waardoor de machinerie van de cel wordt gekaapt en gebruikt om nieuwe kopieën van zichzelf te maken. De geïnfecteerde bacterie wordt gedood tijdens het vrijkomen van tientallen of honderden nieuwe fagen, die vervolgens nog meer bacteriën infecteren.

Bacteriofagen worden al sinds kort nadat ze werden ontdekt in het begin van de 20e eeuw als antibacteriële therapie gebruikt. Bacteriofaagtherapie heeft de afgelopen jaren hernieuwde belangstelling vanuit de medische gemeenschap gezien, omdat resistentie tegen antibiotica naar voren is gekomen als een ernstige mondiale bedreiging voor de volksgezondheid.

Het product van Locus werkt door gebruik te maken van zowel de natuurlijke reproductieve activiteit van fagen als de DNA-gerichte activiteit van CRISPR-Cas3. Dit dubbele mechanisme maakt LBP-EC01 aanzienlijk effectiever in het doden van E. coli-cellen dan natuurlijke overeenkomstige fagen, zoals blijkt uit zowel laboratoriumtests als uit kleine diermodellen van urineweginfecties, aldus het bedrijf.

CRISPR UITLEGR

De pijplijn van Locus van CRISPR-verbeterde precisie-antibacteriële producten, met het handelsmerk crPhage, zijn bedoeld voor bacteriële infecties en microbioomindicaties op therapeutische gebieden in de oncologie, immunologie en neurowetenschappen.

CRISPR is een relatief nieuwe technologie voor het bewerken van genen, waarbij enzymen worden gebruikt om DNA op specifieke plaatsen in het genoom te knippen, bewerken en vervangen. Het is overgenomen van het natuurlijke immuunsysteem van bacteriën, die CRISPR gebruiken om binnendringende ziekteverwekkers zoals bacteriofagen op te kauwen.

Verschillende CRISPR-systemen zijn hergebruikt voor nauwkeurige genoomengineering met een groot commercieel potentieel voor biomedische, landbouw- en onderzoekstoepassingen.

Terwijl de meeste CRISPR-technologie een enzym gebruikt dat bekend staat als Cas9, gebruikt Locus een Cas3-enzym. Het vermogen van Cas3 om DNA onomkeerbaar te vernietigen, onderscheidt het van het meer algemeen bekende Cas9-enzym dat wordt gebruikt voor het bewerken en repareren van genen.

Het Locus-platform combineert de DNA-versnipperende CRISPR-Cas3 met bacteriofagen om doelpathogenen specifiek te doden, terwijl niet-doelbacteriën ongedeerd in het lichaam blijven.

VROEGE ONDERSTEUNING VAN NCBIOTECH

Locus, een spin-out uit 2015 van NC State University, werd gestart met de hulp van een Company Inception Loan van $75.000 van het North Carolina Biotechnology Center. Het Biotech Center volgde dat een jaar later met een Small Business Research Loan van $250.000.

Drie van de vier wetenschappelijke oprichters van Locus hebben ook subsidies van het Biotech Center ontvangen voor een totaalbedrag van meer dan $300.000.

Locus haalde in 2017 vervolgens $19 miljoen aan Series A durfkapitaal op. De ronde werd geleid door Artis Ventures uit San Francisco met aanvullende financiering van institutionele investeerders Tencent Holdings, het Chinese internetconglomeraat, Abstract Ventures uit San Francisco en anderen.

Deze maand een jaar geleden tekende Locus Biosciences een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst met Janssen Pharmaceuticals, eigendom van Johnson & Johnson, voor de ontwikkeling, productie en commercialisering van crPhage-producten gericht op twee belangrijke bacteriële pathogenen voor de mogelijke behandeling van infecties van de luchtwegen en andere orgaansystemen. Locus ontving een vooruitbetaling van $20 miljoen met nog eens $798 miljoen aan betalingen als het aan bepaalde ontwikkelingsmijlpalen voldoet.

(C) NC Biotechcentrum

Originele artikelbron: WRAL TechWire